İsveç'teki Lund Üniversitesi'nden jeobiyolog Emma Hammarlund araştırmasına yardımcı olması için Sven Påhlman'ı ilk aradığında, tümör biyoloğu olan Påhlman ona yararı dokunabileceği konusunda kuşku içindeydi. Jeobiyologlar, canlı organizmalar ile bulundukları çevre arasındaki karşılıklı etkileşimleri inceler. Dolayısıyla Påhlman kendi çalışmalarının, Hammarlund'un yeryüzünde yarım milyar yıl önce kısa bir süre zarfında gerçekleşmiş olan hayvan çeşitlenmesine ilişkin çalışmasına ne gibi bir katkı yapabileceğini anlayamamıştı. Påhlman'ın başlangıçtaki çekincelerine karşın, son dört yıldır birlikte çalışan bu ikili, bir süre önce yeni bir disiplinlerarası hipotez öne sürdü. İlgili makale Nature Ecology & Evolution dergisinde yayımlandı.

4,5 milyar yıllık geçmişinin büyük bölümü boyunca yeryüzünde canlılık vardı. Fakat uzun süre boyunca yaşam büyük ölçüde mikrobiyal organizmalarla sınırlı kaldı: Bakteriler, planktonlar, algler gibi. Günümüzden 540 milyon yıl öncesine kadar durum böyleydi. Ardından gezegenimizdeki okyanuslarda daha büyük ve karmaşık türler belirmeye başladı. Bundan sadece birkaç on milyon yıl sonra ise (bu süre, evrimsel ölçekte göz açıp kapamaya eşdeğerdir) Dünya her türlü hayvanla dolup taşar oldu. Bu döneme ilişkin fosil kayıtlarına baktığımızda, neredeyse tüm modern hayvan soylarının başlangıcına rastlıyoruz: Kabuklu hayvanlar, omurgalı hayvanlar, yüzen hayvanlar, tünel kazan hayvanlar, avlanabilen hayvanlar ve kendilerini avcılara karşı savunabilen hayvanlar.

Çoğu canlıbilimci gibi, Hummerland da karmaşık hayvanların ortaya çıkmasının neden bu kadar geç olduğunu ve bir kez başladığında da niçin çok kısa bir süre zarfında gerçekleştiğini merak ediyordu. Çok tartışılan bu soru hakkındaki başlıca kuramlardan biri, Kambriyen patlamasını tetikleyen şeyin atmosferik oksijenin bir anda fırlaması olduğunu söyler. Ondan önce, atmosferde oksijen kıtken, denizlerdeki basit hayvanların metabolizmaları anaerobikti; yani oksijene bağlı değildi. Hatta oksijen, bazıları için zehir, diğerleri için de zehir değilse bile sorun anlamına geliyordu. Ancak aerobik (oksijenli) solunuma geçişle birlikte, hayvanlar büyük bir metabolik avantaj elde etti; çünkü her bir solunum çevrimi başına hücrelerin üretebileceği enerji miktarı neredeyse 20 kat artmış oldu. Bu fazladan enerji, Kambriyen döneminde görülen karmaşıklığın güç kaynağı olmuş olabilir: Artan biyokütle, hücresel sistemlerde gelişim, daha karmaşık vücut yapıları ve yoğun enerji gerektiren hareket ile avlanma kapasitesi.

"Bence hayvanlar âleminin öyküsü, çok önemli bir enerji kaynağı olan oksijenden yararlanmayı öğrenme ve ayrıca onunla ilişkili potansiyel zararlardan kaçınmayı öğrenme öyküsü," diyor Kaliforniya Üniversitesi'nden lisansüstü öğrencisi Charles Diamond. Kendisi, oksijen merkezli fikrin güçlü taraftarlarından biri olan yerbilimci Timothy Lyons ile çalışıyor.

Oksijen, Tümörler ve Kök Hücreler

Kambriyen patlamasına neden olan etkenin, atmosferik oksijendeki artış olduğu kesinleşmiş değil. Alternatif kuramlara ağırlık veren çok sayıda bilimci mevcut. Örneğin yeni genetik beceriler veya çevresel etkileşimler dolayısıyla yeni biçimlerin evrilmeye başladığını düşünenler de var. Ama her halükârda, o dönemdeki hayvanların oksijen bolluğu ile başa çıkmak için fizyolojik yenilikler yapmaları gerekiyordu.

Bunu nasıl yaptıkları ve gerçekleşen değişimler sayesinde hayvanların biçimsel özgürlüğünün kilidinin nasıl açıldığı hakkında Hammarlund'un bir önsezisi vardı. Bunu kanıtlamak için ise Påhlman'ın yardımı gerekliydi. Özellikle de onun kök hücreler ve kanser hakkında bildiklerine gerek vardı. İkilinin hipotezi şuydu: Farklılaşmamış hücreleri (bu hücreler yüksek düzeyde oksijene maruz kaldıklarında bile) koruma becerisi, hayvanların doku büyütme ve onarma için kök hücre depolamasına olanak tanıdı. Bu beceri, sonuç olarak, hayvanların daha karmaşık hâle gelmelerini ve çeşitlenmelerini sağladı.

Kök hücrelerin sahip olduğu "pluripotent" (çok-yetili) beceri, onların farklı hücre türlerinden oluşan dokular oluşturabilmelerini sağlar. Yaşam boyunca, dokuların yenilenmesi ve onarımında önemli rol oynarlar. Bilimciler hâlâ kök hücrelerin pluripotent becerilerini korumayı (farklılaşmadan kalabilmelerini) nasıl başardıklarını araştırıyor. Araştırmacıların belirledikleri etkenlerden biri oksijen: Hücreler, kök durumlarında kalabilmeleri için düşük oksijen düzeylerine gerek duyuyor. Deneyler gösteriyor ki, kök hücreleri çok yüksek düzeyde oksijene maruz bırakmak, genellikle ansızın farklılaşmalarına neden oluyor. Bu gözlem, kök hücrelerin neden sıklıkla kemik iliği gibi oksijen düzeyinin nispeten düşük (hipoksik) olduğu beden bölgelerinde inzivaya çekildiğini açıklıyor.

Ama bu kuralın istisnaları var: Kök hücreler ayrıca oksijence daha zengin mevkilerde de bulunuyor; örneğin retina ve deri gibi. Kanserlerin de kök hücreleri var; tümör oluşumuna ve büyümesine yardım ederler ve bu hücreler oksijen karşısında dayanıklıdır. Påhlman ve Hammarlund, eğer bedenlerimizin ve tümörlerin kök hücreleri oksijenin varlığına rağmen nasıl saklayabildiklerini belirleyebilirlerse, erken dönem hayvanlarının kendi oksijen problemlerini milyonlarca yıl önce nasıl çözdüklerini açıklayabileceklerini düşünüyorlar.

Bu amaçla, hipoksi-tetiklenebilir etkenler (İng. hypoxia-inducible factors - HIF) adı verilen bir protein ailesine odaklanan ekip, aralarından en önemli proteinin HIF-2α olduğunu belirlemiş. Bu proteinin etkinliğinin, böbrek ve simpatetik sinir sistemi (Påhlman'ın üzerinde çalıştığı nöroblastomalar da dahil) kanserlerinde büyük ölçüde etkisi olduğu düşünülüyor.

HIF protein ailesi, hücrelerin farklı oksijen koşullarına nasıl tepki vereceklerinin düzenlenmesine yardım ediyor. Oksijen düşük olduğunda, hücreler HIF'leri etkinleştirerek metabolizmalarını aerobikten anaerobike dönüştürüyor ve hücreyi hayatta tutacak diğer süreçler başlatılıyor. Oksijen yüksek olduğunda, HIF'ler gereksizleşiyor ve azaltılıyor. Fakat Påhlman'a göre HIF-2α oksijenin varlığında bile bazı tümörlerde etkin kalıyor ve hücrelerin sanki hipoksik koşullardalarmış gibi davranmasına yardım ediyor. Örneğin nöroblastoma hücrelerinde, kök hücre benzeri hücrelerde HIF-2α'nın baskılanması, hücrelerin farklılaşmasına neden oluyor; bu da söz konusu proteinin oksijen varken kanser hücrelerin olgunlaşmamış durumda kalmalarında rol oynadığına işaret ediyor.

Hammarlund ve Påhlman burada bir sıçrama yaparak şöyle bir varsayım yapıyor: HIF-2α proteini, normal hayvan dokularında da benzer şekilde işliyor, diye düşünüyorlar. Deri ve simpatetik sinir sisteminde buna ilişkin bazı kanıtlar elde etmiş bulunuyorlar; ancak fikrin doğrulanması için daha fazla deney gerekiyor.

Yeni Bir Biçimsel Özgürlük

Hammarlund, HIF'lerin Kambriyen patlamasındaki evrimsel öyküde nasıl bir etkileri olabileceğine değiniyor. HIF'lerin henüz evrilmediği antik hayvan hücrelerinden oluşan bir baloncuk düşünelim. Baloncuk içindeki oksijen dağılımı, kök hücrelerin sadece oksijenden güvenli bir uzaklıkta olan baloncuk merkezinde saklanabileceğine işaret ediyor. Farklılaşmış hücreler ise daha fazla oksijenize olan kenarlarda bulunur. Organizmanın çevresindeki oksijen durağan kaldığı sürece sorun olmaz. Fakat çok-hücreli baloncuğun bulunduğu ortamdaki oksijen düzeyinde oluşan herhangi bir değişim, baloncuğun içindeki oksijen düzenini de değiştirecektir.

Hammarlund bu noktada HIF-1α proteinini düşünüyor. Omurgalılarda bulunan bir molekül olan bu proteinin ilk olarak evrilen "atasal HIF biçimi"ni andırdığını belirten ekip, HIF-1α'nın hücrenin düşük oksijen tüketimi moduna girip çıkmasını sağlayan düğme gibi davrandığını söylüyor. Yani ortaya çıkan hayvanların, çevrelerindeki oksijen çalkalanmalarına karşı daha az duyarlı olmalarını sağlamış olabilir.

"Organizmalar kök hücreleri daha iyi yönetmeye başlayabilirdi," diye açıklıyor Hammarlund. Dokuları daha az oksijen gerektiren sınırlama ile büyüyebilirdi ve böylece daha farklı çeşitte hücreden oluşabilirlerdi. Dahası, değişken oksijen düzeyleri olan farklı yaşam alanlarında da hayatta kalabilir hâle gelebilirlerdi. Hammarlund, Kambriyen'in başında ortadan kaybolan Ediakara canlılarının bu beceriden yoksun oldukları için oksijen düzeylerinin daha durağan olduğu okyanus derinliklerinde yaşamış olabileceklerini düşünüyor.

HIF-2α sahneye çıktığında, omurgalılara daha da büyük bir esneklik kazandırmış olmalı, çünkü dokuları çevreden bağımsız olarak hipoksik gibi davranabilirlerdi. Bu da onların çeşitliliğe sahip olan, yüksek ölçüde özelleşmiş hücrelerden karmaşık organlar geliştirmelerine olanak tanıyabilirdi; rahatsız edici oksijen maruziyetinden bağımsız olarak. Kök hücreler, dokunun geri kalanındaki çeşitli oksijen düzeylerinden bütünüyle yalıtılmış olan bölgelerde barınabilirdi.

Kuramına bir destek olarak, Hammarlund HIF'in hayvanlardaki evrimsel tarihini hatırlatıyor. HIF hayvanlarda evrilmiştir ve neredeyse tüm hayvan türlerinde bulunur; bununla birlikte, HIF-2α omurgalılara özgüdür. "Biraz düşününce gayet mantıklı geliyor. Omurgalılar omurgasızlardan daha iridir ve yaşam süreleri  daha uzundur. Oksijenli ortamlarda dokularını korumak konusunda daha başarılıdırlar," diyor Hammarlund.

Böcekler gibi çoğu omurgasız ise tam tersine, yaşamının büyük bölümünü düşük oksijenli koşullarda larva olarak geçirir ve dokularını yenileyemezler. Hammarlund, omurgasızların yetişkin dokularında yenilenme için yaşayabilir kök hücre korumakta omurgalılar kadar iyi olmayabileceğini söylüyor.

Kısacası, anahtar olayın HIF proteinlerinin gelişimi olduğu düşünülebilir. HIF ve HIF-2α ortaya çıkmadan önce, hayvanlar metabolik enerji için oksijen kullanmaya, daha ileri düzeyli dokular yapılandırmaya ve oksijen hasarıyla başa çıkmaya başlayamadılar. Hammarlund muhtemelen HIF'lerin tek anahtar olmadığını ama şimdilik sadece onları anlayabildiğimizi ekliyor. O ve Påhlman diğer mekanizmaları da açığa çıkarmayı umuyor. Ama öncelikle HIF hipotezinin temel bileşenlerini sınamaları gerek.

Omurgalıların Ödediği Bedel

Oxford Üniversitesi'nden hipoksi üzerinde uzman olan kanser araştırmacısı Tammie Bishop'un bazı kuşkuları var. Bilimcilerin, HIF-2α'yı laboratuvar dışındaki oksijence zengin (oksik) dokularda yüksek düzeyde ifadelenirken görmeleri gerektiğini söylüyor. Ayrıca protein farelerden genetik olarak çıkarıldığında, her ne kadar sağlık problemi yaşasalar da, bunun kök hücrelerinin niteliğinin riske girmesi hâlinde beklenen kadar yüksek olmadığını ekliyor. İsveçte'ki Karolinska Enstitüsü'nden canlıbilimci Randall Johnson, Hammarlund'un varsayımında (tümörlerdeki HIF-2α etkinliğinin, normal dokularda olana karşılık gelmesinde) problemler olduğuna katılıyor. "Ama bence onların böyle bir sıçrayış yapmaları, yeni ve önemli bağlantılar kurmayı deneme ruhu bakımından son derece mantıklı," diye ekliyor.

Påhlman ve Hammarlund, HIF-2α ile tümör oluşumu arasındaki bağlantının kökünde, kök hücrelerin durumlarını koruma konusunda proteinin evrimsel rolü olduğunu düşünüyor. "Belki de kanser, omurgasızlardan çok daha sık kanser görülen omurgalıların, oksik bir ortamda yaşama becerisi için ödedikleri bedeldir," diyor Hammarlund. Påhlman da onunla aynı fikirde: "Hep tümörlerin hiçbirşey icat etmediklerini iddia ettim. Tüm yaptıkları, normal biyolojik süreçleri ve işlevleri ele geçirip, büyümelerine ve hayatta kalmalarına hizmet etmelerini sağlamak," diyor. Şu anda HIF-2α düzeyinin düşürülmesinin bazı kanser türlerinin tedavisinde işe yarayıp yaramadığına ilişkin sınamalar sürüyor.

Kanser, HIF-2α'nın başlangıçtaki amacının tek çağdaş gösterimi değil. Örneğin Tibet platosunun aşırı yüksek irtifasında yaşayan insanlar, HIF-2α proteinini kodlayan genlerinde bir mutasyon taşıyorlar. Onun sayesinde protein daha az etkili bir işlev gösteriyor. Bu mutasyon ayrıca Tibetlileri, düşük oksijen düzeyinde yaşamanın yol açacağı başka sağlığa zararlı etkilerden de koruyor. (Bkz. Tibetli İnsanlar Yüksek Rakımda Yaşam İçin Adaptasyonlara Sahipler)

Şimdilik Hammarlund ve Påhlman’ın fikirlerinin deneysel kanıtlarla netleştirilmesi gerekiyor. Ayrıca bunu Kambriyen patlaması ile ilintilendirmek için HIF'lerin gelişimine atmosferik oksijendeki değişimin etki edip etmediğinin de belirlenmesi lazım. Georgia Teknoloji Üniversitesi'nden jeokimyacı Christopher Reinhard, hipoksi ile kök hücre olma arasında bağlantı olduğu fikrinin, oksijen ile hücresel biyoloji arasındaki hassas etkileşim gibi görünen olaya bakmanın yeni bir yolu olduğunu belirtiyor.