2018 Fizyoloji ve Tıp alanında Nobel Ödülü, kanserin, bağışıklık sisteminin hedef alınmasıyla nasıl tedavi edilebileceğini keşfeden bilim insanlarına verildi.

Kanser hücreleri, bağışıklık sistemimiz tarafından yabancı olarak tanınmalarını sağlayan mutasyonlara sahiptir. Ancak kansere karşı bağışıklık yanıtı genellikle zayıf kalır. Bunun sebeplerinden birisi, kanser hücrelerinin ürettiği bazı proteinlerle, bağışıklık sistemi hücrelerini durdurmasıdır. İşte Allison ve Honjo keşfettikleri bu mekanizmayla günümüz kanser immünoterapisinin öncüleri oldular.

Birbirlerinde bağımsız olarak çalışan James P. Allison ve Tasuku Honjo, bağışıklık sistemi hücreleri üzerinde fren görevi gören kontrol noktası proteinlerini keşfettiler.

Bu proteinler ligandları ile birleştiği taktirde hücreye, işlevini durdurmasını yönünde sinyal gönderir. Bu ligandlar birçok farklı hücre tipinde bulunur ve amaçları immün sitemin gerektiğinden fazla çalışmasını önlemektir.Ama söz kanısı kanser olunca işler değişiyor. Gerek kanser hücreleri gerek diğer hücreler üzerindeki bu ligandlar, bağışıklık sistemi hücreleri üzerindeki fren görevi gören proteinlere bağlanıp, bağışıklık hücrelerinin, kanser hücrelerine saldırmasını önlüyor ve böylece kanser hücreleri kolaylıkla büyüyüp yayılabiliyor.

Günümüzde kontrol noktası inhibitörleri olarak bilinen birçok ilaç, bu etkileşimi önleyecek şekilde tasarlanmıştır. Bu ilaçlar ya kontrol noktası proteinlerine yada bu proteinlerin ligandlarına bağlanabilen antikorlardır. Böylece kontrol noktası proteiniyle ligandının etkileşimini önlenmiş olur.

Bilim insanlarının temelini oluşturduğu immünoterapi, bu güne kadar ki kanser araştırmalarında en çok umut veren terapilerden biri olarak görülmektedir.

Peki Bu Keşif Süreci Nasıl İlerledi?

Kyoto Üniversitesi'nden Tıp doktoru Tasuku Honjo, 1960'lı yıllarda bir sınıf arkadaşının mide kanserinden ölmesi üzerine kanser üzerinde çalışmaya başladı.

1992 yılında kontrol noktası proteinlerinden biri olan PD-1'i keşfetti ve bunu devre dışı bırakmanın; farelerde , bağışıklık sistemini hiperaktif hale getirdiğini bularak PD-1’ı (Programmed cell death - 1) bağışıklık sistemi freni olarak tanımladı.

Daha sonra, kanser hücrelerinin sıklıkla PD-1 ile etkileşime giren başka bir protein olan PD-L1’ı (Programmed cell death - ligand 1) ürettiğini buldu. Bu etkileşim, kanser hücrelerinin, bağışıklık sistemi hücrelerinin kendisine saldırmasını önlüyordu. Eğer fareler PD-1'den yoksun olacak şekilde tasarlanırsa bu etkileşim gerçekleşmeyecek ve tümörler büyümeyecekti.

Honjo, başlangıçta ilaç endüstrisini, bulgularını takip etmeye ikna etmekte büyük zorluklar yaşasada, uğraşları karşılığını buldu. Onun çalışmaları doğrultusunda geliştirilen nivolumab ve pembrolizumab gibi PD-1 inhibitörleri, şu anda tümörleri kemoterapi ve radyoterapiden çok daha etkili bir şekilde ve daha az yan etkiyle küçültülebiliyor.

James P. Allison ise, başka bir “kontrol noktası” proteini olan CTLA-4'u (Cytotoxic T lymphocyte antigen - 4) keşfetti.

Bu proteini hedef alan bir ilaç olan ipilimumab, 2011 yılında ABD Gıda ve İlaç İdaresi tarafından onaylanan ilk kontrol noktası inhibitörü oldu. Allison tam 17 yıl boyunca bu yaklaşımın işe yarayacağına dair ilaç firmalarını ikna etmekle uğraşmış.

Günümüzde ilaç endüstrisi, immünoterapiyi sıkı bir şekilde takip ederken, CTLA-4, PD-1 ve diğer bağışıklık yaklaşımlarına dayanan yüzlerce klinik deney de halen devam etmektedir.