Albert Einstein College of Medicine’dan araştırmacılar kanser hücrelerinin direkt olarak kendilerini öldürmesini, sağlıklı hücrelerin ise korunmasını sağlayan ilk molekülü keşfetti. Bu yeni tedavinin Akut Myeloid Lösemi (AML) hücrelerine etkisi Cancer Cell‘de yayımlandı ancak diğer kanser tiplerine potansiyel etkisi olduğu düşünülüyor

Bu yeni geliştirilen, hedeflenen molekülle tedavinin kanser hücrelerinin direkt olarak kendilerini öldürmelerini sağlaması nedeniyle mevcut kanser tedavilerinden çok daha etkili olacağı umuluyor. Araştırmacılar, ideal olarak, moleküllerinin kanser hücrelerinin daha hızlı ve etkili şekilde öldürülmesi için uygulanan diğer tedavilerle kombine olarak da kullanılmasını ve standard kemoterapi yan etkilerinden çok daha azının görüleceğini öngörüyor.
AML, tüm yeni lösemi vakalarının 3’te 1’ini oluşturmakta ve sağkalım oranı on yıllardır yüzde 30’larda durmakta; bu sebeple daha iyi tedavilere acilen ihtiyaç var.

Yeni keşfedilen bu molekül, vücudun istenmeyen ve düzgün çalışmayan hücrelerden kurtulma yöntemi olan “apoptoz yoluyla kanserle savaşmakta. Örneğin, apoptoz embriyonik gelişme sırasında oluşan fazla dokunun azaltılmasında rol oynamakta ve bazı kemoterapi ilaçları kanserli hücrelerin DNA’larına zarar vererek apoptoza yol açmakta.

Hücrelerdeki “cellat” protein olan BAX hücrelerdeki pro-apoptotik proteinler tarafından aktive edilir. Aktive olduktan sonra da BAX proteinleri hücreye nüfus ederek hücrede enerji oluşumunu sağlayan organel olan mitokondride ölümcül delikler oluşturur. Ancak çoğu zaman kanser hücreleri BAX’ın kendilerini öldürmesinden korunmayı başarır. Bunu ise BAX’ı ve onu aktive eden proteinleri baskılayan anti-apoptotik proteinlerden sınırsız sayıda kopya üreterek sağlar.

Bu yeni molekül ise, kanser hücrelerinde BAX’ın aktivasyon bölgesine yüksek bir çekimle bağlanarak kanser hücrelerindeki baskılanan BAX moleküllerini yeniden canlandırıyor. Sonrasında BAX aksiyona geçiyor ve sağlılıklı hücreler hiç zarar almazken kanser hücreleri ölüyor.
2008’den beri BAX’ın aktivasyon bölgesinin yapısı ve şekli çalışılmaktaydı. BAX’a bağlanma potansiyeli en umut vadedici olan 500 molekül üretilerek değerlendirildi.

BTSA1 adı verilen bir molekülün en etkili BAX aktivatörü olduğu kanıtlandı; bu molekül farklı insan AML hücre dizilerine eklendiğinde hızlı ve kapsamlı apoptoza yol açtı. Araştırmacılar daha sonrasında BTSA1’i yüksek AML riskli hastaların kan örneklerinde test etti. Çarpıcı biçimde, BTSA1 hastaların AML hücrelerinde apoptozu sağlayıp, hastanın sağlıklı kan üreten kök hücrelerine etki etmedi.

Son olarak, araştırmacılar insan AML hücrelerini farelere naklederek AML’nin hayvan modellerini oluşturdular. AML farelerin yarısına BTSA1 verildi, diğer yarısı ise kontrol grubu olarak rol aldı. Ortalamada, BTSA1 ile tedavi edilen fareler (55 gün) kontrol grubuna (40 gün) göre hatrı sayılır derecede daha uzun süre hayatta kaldı. BTSA1 ile tedavi edilen farelerin yüzde 43’ü 60 günden sonra da yaşamaktaydı ve AML belirtileri yoktu.

Bir diğer önemli nokta ise, BTSA1 ile tedavi edilen farelerde toksisite gözlenmedi.

BTSA1, AML hücrelerinde BAX’ı aktive ederek apoptoza sebep olurken sağlıklı hücre ve dokulara zarar vermemekte. Muhtemelen bu durum kanser hücrelerinin apoptoza hazır olmalarından kaynaklanmakta. Çalışmanın sonuçları hastaların AML hücrelerinin sağlıklı gönüllülerin normla kan hücrelerine kıyasla çok daha yüksek seviyede BAX içerdiğini de göstermekte. AML hücrelerinde daha fazla BAX olması, bu hücrelerde daha düşük BTSA1 dozlarının dahi apoptotik ölüme sebep olmak için BAX aktivasyonunu tetikliyor ve düşük seviye BAX içeren ya da hiç içermeyen sağlıklı hücrelerin korunmasını sağlıyor.

İlerleyen çalışmalarda BTSA1’in diğer kanser tipleirnin hayvan modellerinde de aynı etkiyi sağlayıp sağlamadığı araştırılacak.

---

Makale Referans: Evripidis Gavathiotis et al. Direct activation of BAX by BTSA1 overcomes apoptosis resistance in acute myeloid leukemia. Cancer Cell, October 2017 DOI: 10.1016/j.ccell.2017.09.001

---