İkinci Dünya Savaşı sona erdiğinde, yeni geliştirilen bir antibiyoti olan penisilinin seri üretimi yaralı askerlerdeki bakteriyel enfeksiyonların önlenmesinde hayat kurtarıcı müthiş bir etki oluşturdu. Bu andan itibaren, penisilin ve diğer pek çok antibiyotik, geniş bir yelpazedeki bakteriyel enfeksiyonların tedavisinde kullanıldı. 

Ancak, antibiyotikler virüslere karşı işe yaramazlar, dolayısıyla da antiviral ilaçlar kullanılması gerekir. Koronavirüs pandemisinin patlak vermesinden itibaren, araştırmacılar ve ilaç şirketleri COVID-19 hastalığına neden olan SARS-CoV-2'yitedavi edebilecek bir antiviral ilaç geliştirmede hâlâ beklenen başarıyı elde edebilmiş değiller. 

İlaç skalası gözden geçirildiğinde, bariz bir biçimde anti-bakteriyel ilaç sayısının antiviral ilaç sayısından fazla olduğu görülür. Peki neden antiviral ilaç sayısı bu kadar azdır? 

Bu sorunun cevabı için biraz biyolojiye girmemiz ve özellikle de virüslerin çoğalma biçimlerine derinlemesine bir bakış atmamız gerekiyor. Virüsler, üremek için bizim hücrelerimize ihtiyaç duyar; işte bu durum da kendi hücrelerimizi öldürmeden virüsü öldürme sürecini zorlu bir hale sokuyor. 

Bakterilerle Aramızdaki Farkı Avantaja Çevirmek

Bir bakteri hücresi ile insan hücresi arasında çeşitli farklılıklar bulunur. Bu farklılıklar da antibiyotiklerin neden bu denli işe yarar olduğunun gizli nedenidir esasında. 

Bakteriler, herhangi bir konak canlıya ihtiyaç duymadan bağımsız olarak kendisini çoğaltabilen ve yaşamını sürdürebilen canlı formlarıdır. Bizim hücrelerimize benzerlik gösterirler ancak aynı zamanda da insan hücrelerinde bulunmayan pek çok özelliğe sahiptirler. 

Örneğin; penisilin, bakterinin hücre duvarı yapımına müdahalede bulunduğu için bakteriyel enfeksiyonlarda etkinlik gösterir. Hücre duvarları, peptidoglikan isimli bir polimer yapısından oluşur. İnsan hücrelerinde ise, herhangi bir hücre duvarı veya peptidoglikan yapısı bulunmaz. Bu nedenle bakterilerin peptidoglikan yapmasını önleyen antibiyotikler, ilacı alan insana zarar vermeden bakterileri inhibe edebilir. Bu yöntem, seçici toksisite olarak bilinir.

Virüsler Çoğalmak İçin Bizim Hücrelerimize İhtiyaç Duyar

Bakterilerin aksine, virüsler konak bir canlı dışında bağımsız olarak çoğalma yetisine sahip değildir. Hatta virüslerin gerçekten canlı organizma olup olmadığı konusu üzerine hâlâ tartışmalar devam ediyor. 

Virüs, çoğalabilmek için konak canlının hücrelerine girer ve bu hücrelerin "işletim sistemini" ele geçirir. İçeri girdiğinde, bazı virüsler uyku haline geçerken; bazıları yavaşça çoğalır ve uzun vadede hücreleri zayıflatır; bazı virüsler ise o kadar çok kopyasını ürettirir ki, hücre patlar ve ölür. Bu patlama ve ölüm, yeni çoğalmış virüs parçacıklarının etrafa saçılmasına ve yeni konak hücreleri enfekte etmesine neden olur. 

Tüm bu olaylar esnasında viral "yaşam" döngüsüne müdahale eden bir antiviral tedavi başarılı olabilir. Ancak sorun şu ki; uygulanan tedavi, konak haldeki hücre için de son derece önemli olan replikasyon (çoğalma) sürecini hedeflerse, insan hücresi için de toksik olması muhtemeldir. Yani virüsleri öldürmek esasında kolaydır. Ancak bunu konak hücreye zarar vermeden yapabilmek, işte zor olan kısım da burasıdır. 

Başarılı antiviraller, virüse özgü olan yapı veya süreçleri hedef alıp bozabildiği için virüsün çoğalmasını engellerken aynı zamanda da hastaya verilen zararı minimize eder. Bir virüs, konak hücreye ne kadar bağımlı olursa; antiviralin hedef sayısı da o kadar azalır. Ve ne yazık ki; çoğu virüs, hedeflenebilecek çok az sayıda kendine özgü farklılık içerir.   

Bir diğer zorluk ise, virüslerin kendi aralarında bakterilere kıyasla çok daha fazla çeşitlilik göstermesidir. Bakterilerin neredeyse tamamı çift zincirli DNA yapısı içerir ve tıpkı insan hücrelerinde olduğu gibi yeterince büyüdüğünde ikiye ayrılır ve bağımsız olarak çoğalabilir. Fakat virüsler, kendi aralarında aşırı derecede farklılık gösterir. Bazıları DNA içerirken, bazıları RNA içerir; bazıları tek zincirliyken (single stranded) bazıları çift zincirlidir (double stranded). Bu da, geniş bir ölçekte etkili olabilen, farklı virüs tiplerinde de işe yarayan antiviral ilaç geliştirmeyi pratik anlamda neredeyse imkânsız hale sokmaktadır. 

Antiviral Başarı Hikâyeleri

Öte yandan, virüslerle insan hücreleri arasında bazı farklılıklar da bulunur ve bu farklılıklar da bazı başarı hikâyelerinin ortaya çıkmasına neden olmuştur. Bunun bir örneği, influenza A, yani grip virüsünün bir formudur. 

Influenza A, insan hücrelerini aldatarak hücrelerin içerisine girmeyi başarır. Hücre içerisine girdiği anda, virüs, "soyunmaya" başlar ve RNA'sını hücreye salmak için dış katmanını çıkarır. Bu süreç için matrix-2 isimli bir viral protein kilit önemdedir. Bu protein, viral RNA'nın salınmasını sağlayan bir dizi olayı hızlandırır. Viral RNA konak hücre içerisine bir kez salındığı anda, hücre çekirdeğine girerek viral replikasyonu başlatır. 

Ancak eğer bir ilaç matrix-2 proteinini köşeye sıkıştırırsa; viral RNA virüs yapısından dışarı çıkamaz ve çoğalması için ulaşması gereken hücre çekirdeğine ulaşamaz. Nihayetinde de enfeksiyon sona erer. Amandatine ve rimandatine, matrix-2 proteinini başarılı bir biçimde hedefleyen ilk geliştirilmiş etkin moleküllerdi. 

Zanamivir ve oseltamivir gibi, influenza A ya da influenza B enfeksyonuna yakalanmış insanları başarılı bir biçimde tedavi edebilen görece daha yeni ilaç etken maddeleridir. Bu ilaçlar, anahtar bir viral enzimi bloke ederek, hücreden virüs salımını engeller ve enfeksiyonun vücuttaki yayılmasını yavaşlatarak enfeksiyonun neden olduğu hasarı en aza indirerek çalışırlar.

SARS-CoV-2'yi Eşsiz Kılan Şeyi Belirlemeliyiz

COVID-19 aşısı geliştirmek; zor ve uzun bir süreç olabilir. Bu nedenle de, COVID-19'u etkin bir biçimde tedavi edebilecek birtanesini bulabilmek için de sürekli olarak antivirallerin test edilmesi şu an için en etkili yöntem. 

Bunların çoğu da, SARS-CoV-2 virüsünün karmaşıklıklarını ve insan hücreleriyle etkileşimlerini ne düzeyde bildiğimize bağlıdır. Araştırmacılar, virüsün nasıl hayatta kaldıklarına ve kopyalandıklarına dair benzersiz faktörleri tanımlayabilirlerse, bu zayıflık noktalarından yararlanabilir ve etkili bir antiviral tedavi geliştirilebilir.