Ludwig Lozan üyesi Johanna Joyce öncülüğünde gerçekleştirilen ve Science Translational Medicine'ın son baskısında yayımlanan yeni bir çalışma ile, radyoterapi uygulamasının makrofajların iki alt tipinde gen ekspresyonunu nasıl değiştirdiği ve bu değişiminin bu makrofajları terapiye direnç geliştirme ve tümör büyümesine nasıl sebep olabildiği gösterildi.

Bu karışık girişe açıklık getirmek için birkaç açıklamayı yapmak gerekiyor. Yukarıda bahsi geçen makrofajlar, aslında bizim bağışıklık sistemimizin üyesi olan hücrelerdir ve bazı durumlarda otomatik olarak tümörleri işgalci patojenler gibi algılayıp savunmada görev alabilirler. Geçtiğimiz on yılda hızla yükselişe geçen kanser tedavisinde immünoterapinin ise çok büyük bir bölümü bu makrofajlar üzerinden gerçekleştirilmeye çalışılmaktadır. Ancak burada bahsi geçen makrofajlar tümör-assosiyatif makrofajlardır (TAM) ve tümör dokusunun içinde ve/veya etrafında bulunan o tümörün deaktivasyonunu sağlamaya çalışan alttürlerden oluşan grubu ifade ediyor. Bu grubun ise tümör ile birlikte, özellikle de radyoterapi sonucunda genlerinin aktivasyon düzeyleri değişmekte ve zamanla tümörün terapiye direnç geliştirip terapiye rağmen büyümesine yardımcı olmasına -yani beklenen etkisinin tersi yönde- gelişme göstermesine sebep olabildikleri biliniyor. Bağlantılı olarak, çalışmada aynı zamanda radyoterapi ile makrofajları hedefleyen bir ilacın (colony stimulating factor-1 receptor (CSF-1R) inhibitörü) birlikte uygulanmasının makrofajların bu dönüşümünü durdurup, gliyoblastom (İng. glioblastoma) fare modellerin yaşam süresini artırabildiği gösterildi. Preklinik olsa da çalışmanın oldukça umut vadedici olduğu aşikar. 

GBM yani gliyoblastom hastaları normal zamanda teşhisi takiben bir yıldan biraz daha uzun bir süre hayatta kalabiliyorlar. Kanser genelde tekrar edip, birçok terapi türüne karşı direnç geliştirebiliyor. Katı tümörlerin mikroçevrelerinde özellikle de semptomatik olarak iltihaplanmalarda büyük rol oynayan tümöre bağlı makrofajların ise sitokinler ve kemokin (cytochines and chemochines) salgılayarak anti-tümör bağışıklığını zayıflattığı ve tümör gelişimine sebep olduğu bilinse de GBM kanserinin iyonlaştırıcı radyasyona direnç geliştirip geliştiremeyeceği bilinmiyordu. Gliyom tümörlerinde bulunan iki tip makrofaj bulunuyor. Bunlardan biri beyinde uaşayan mikrogliyalar diğer ise monositlerden devşirilen makrofajlar (MDM). Bu ikinci grup ise normal şartlar altında ölü hücreleri ve patojenleri toplayıp  bir anlamda sindirerek temizlik yapar. 

İkinci paragrafta açıkladığım şekilde bazen bu makrofajlar bir transformasyona uğrar (M2-benzeri aktivasyon fenotipi) ve bu şekilde tehditlere karşı savunma oluşturmaktan çok doku iyileşmesine yönlendirilirler. Birçok kanser tipi makrofajları bir anlamda kandırarak bu alternatif fenotipin ortaya çıkmasına neden olur ve böylelikle kendilerini bu vücudun kendinden gelen savunma hattından kurtararak büyüme ve gelişimlerine uygun bir ortam bulmuş olurlar.

Joyce ve ekibi, radyoterapinin başlangıcında farelerde modellenen gliyoblastom tümörlerine yukarıda bahsedilen iki makrofaj türünün, oluşan hücre atıklarını ve ölü hücreleri temizlemek için akın ettiğini tespi etti ancak kanser yenilendiğinde (reokürans) büyük oranda TAM (tümöre bağlı makrofajlar) popülasyonunu ikinci grup yani MDM'lerin oluşturduğu gözlemlendi.

MDM'lerin radyoterapi görmüş tümörlerdeki versiyonlarının gen ekspresyonu profilleri (yani hangi genlerin aktif, inaktif olduğu ve aktif olanların ne oranda protein sentezlediği) mikrogliyalara (MG) daha yüksek oranda benzerlik gösteriyor. Yine, radyoterapi sonrasında hem MDM'ler hem de MG'ler doku iyileştiren feontipe dönüşüp hücrelerde DNA tamir mekanizmalarını uyaran bir özellik kazanıyor. Bu da radyoterapilerin işe yararlılığının azalmasına sebep oluyor çünkü yarattığı tümör DNA'sı hasarları bizim kendi hücrelerimizin geçirdiği dönüşümle tedavi ediliyor.

Bu etkinin azaltılabilmesini sağlamak için bilim insanları MDM'leri önemli oranda azaltacak, gliyoblastom fare modellerinde MDM'lerin beyne girişini engelleyecek bir antikoru kullandı. Ancak bu farelerin yaşamlarını çok az bir düzeyde geliştirdi. Daha önce Joyce ve ekibi timöre bağlı makrofajların yara iyileştirici fenotipten CSF-1R inhibitörleri ile uzak tutulabileceğini göstermişti. İki çalışma özünde birleştirilerek, radyoterapinin etkisini olumlu etkileyip etkilemeyeceği de deneye tabi tutuldu. Çalışmaya göre bir sefere mahsus 12 günlük CSF-1R inhibitörü, radyoterapi akabinde uygulandığında terapötik tepkinin arttığı ve farelerin yaşam uzunluğu medyanı -normalde radyoterapi ile uzadığı ortalama değerden- 3 hafta kadar daha fazla uzadığı gözlemlendi.

İleri deneylerde, CSF-1R inhibisyonunun, radyoterapi sonrasında sürekli biçimde birkaç aylık süre ile uygulandığında TAM'ların gen ekpresyonu profillerinin yeniden programlandığı ve medyan yaşam süresinin önemli ölçüde uzatılabildiği gösterildi. 6 aylık çalışma süresince farelerin %95'i hayatta kalmayı başardı.