Post Author Avatar
Sezgin Mengi
Boğaziçi Üniversitesi - Çevirmen/Yazar
"...Uyurken bile bu acıyı hissedebiliyorum. Sanki kafamın içerisinde bir yerdeymiş gibi ve hep orada olduğunu biliyorum. Daima sınırlarımı zorluyor ve daima sınırlarımı aşıyor."

Bu sözler kısa belgesel çekildiği zaman 14 yaşındaki Jonathan Pitre isimli Kelebek Çocuk’a (ing.The Butterfly Child) ait. Tabi Dünya’daki tek Kelebek Çocuk Johathan değil ve bu insanlara neden Kelebek Çocuk denildiğini Jonathan'ın kendisi şöyle açıklıyor; "Çünkü derimiz kelebeklerin kanatları kadar hassastır." 

Kelebek Çocuk diye de adlandırabileceğimiz Johanthan’ın sahip olduğu Dünya’daki nadir genetik hastalıklardan biri olan aslında Epidermolizis bulloza'dır (İng. Epidermolysis bullosa). Bu nadir hastalığa sahip insanlarda, üst deri (epidermis) ve alt deri (dermis) arasında birbirini bağlayan protein yapıları zarar görür ve bunun sonucunda aşırı hassas bir deri meydana gelir. Bu hastalığa sahip insanların derileri en ufak dokunuşlarda bile iki deri arasındaki bağların zarar görmesiyle sonuçlanabilir ve hastanın çok şiddetli ağrılar yaşamasına neden olabilir. Daha kötü olan ise, hastalığın henüz bir tedavisinin bulunmamasıdır.

Öte yandan görülen tek nadir hastalık Epidermolizis bülloza (EB) değildir; dünya çapında 6000’den fazla tespit edilmiş nadir hastalık vardır ve bunlardan yaklaşık yüzde 80’i genetik temellidir. Ayrıca, dünyada yaklaşık 300 milyonun üzerinde insan, bu nadir hastalıklardan etkilenmektedir ve belki de en çarpıcı tarafı ise bu nadir hastalığa sahip bireylerin neredeyse yarısının tedavi görememesidir.

Peki nadir hastalık ne demektir? Hepimizin tahmin edebileceği gibi nadir hastalıklar, nadir görülen hastalıklardır ancak bu nadir kelimesi göreceli bir kavram olduğu için nadir hastalıkların kabul edilmiş açık bir tanımı olmamakla birlikte, farklı ülke ve kuruluşlara göre tanımı da değişkenlik gösterebiliyor. Bir araştırmaya göre 1109 ayrı kuruluşun toplamda 296 farklı "nadir hastalık" tanımı bulunmaktadır ve bu tanımlar çoğunlukla nicel olarak ifade edildiği gibi az da olsa nitel olarak da ifade edilir. Bu nitel tanımlar hastalığın şiddeti/hayati tehlikesi, tedavisinin olup olmaması veya hepsini birden içerebilir. Nadir hastalıklar çoğunlukla nicel olarak tanımlanır ve eşik değer sayıları farklılık gösterebilir. Örneğin, ABD, nadir hastalıkları ABD’de 200,000 kişiden az kişide görülen hastalık olarak tanımlarken (1/1500; ABD için) Japonya ise, Japonya’da 50,000 kişiden az kişide görülen hastalık olarak tanımlamaktadır (1/2500; Japonya için). Ancak bu nicel tanımların ortalamasına baktığımızda eşik sayı değeri, 100,000 kişide 40-50 hasta olarak görülür veya başka bir ifade ile yaklaşık 2000 kişiden bir kişiyi etkileyen hastalık olarak tanımlanabilir.

Neden Varlığını Koruyor?

Şimdi gelin evrim mekanizmalarını göz önünde bulundurarak, nadir hastalıkların ya da genel olarak hastalıkların insan popülasyonlarında evrimsel süreçte nasıl şekillenebileceğine ve neden hala hastalık yapan varyantların insan genomunda bulunduğuna bir göz atalım.

Canlıların evriminde ya da bu yazı özelinde söyleyecek olursak genetik çeşitliliğin ya da hastalık yapıcı varyantların oluşmasında önemli faktörlerden birisi de mutasyonlardır. Mutasyonlar, canlıların evriminde iki temel evrim mekanizmasından biri olan çeşitlilik mekanizmalarında rol oynayan faktörlerden birisidir. Çeşitllilik mekanizmaları içinde mutasyonların dışında yatay gen transferi (İng. Horizontal gene transfer), kromozom çaprazlanması (İng. crossing-over) ve daha birçok mekanizma sayılabilir. Mutasyonlar, meydana geldiğinde canlılar için ölümcül, çok zararlı, az zararlı, nötr, az faydalı ya da çok faydalı olabilir. Ancak mutasyonların etkilerini belirleyecek olan çevre ile etkileşimleridir. Yani bir mutasyon bir zamanlar yararlı iken sonrasında canlılar için zararlı hale gelebilmektedir. Örneğin, insanın evriminde yiyeceğin çok bulunmadığı kıtlık zamanlarında karbonhidrat ve yağ depolamamızı sağlayan mutasyonlar, daha doğrusu mutasyonların sebep olduğu varyantlar (aleller-birisi anneden birisi babadan kalıtılan gen çifti), modern zamanda obezite veya tip 2 diyabet gibi hastalıklara sebep olabilmektedir. Canlılarda meydana gelen bu mutasyonların büyük çoğunluğu nötr veya nötre yakındır. Yani bu mutasyonlar canlının üreme veya hayatta kalma başarısını çok etkilemezler (nötr mutasyonlar) ya da canlıya sağladığı avantaj ya da dezavantaj çok azdır (nötre yakın mutasyonlar) anlamına gelir.

Nötral mutasyonlardan sonra en çok görülen mutasyonlar, ani etkili-zararlı ve daha sonra ani etkili-yararlı mutasyonlar gelir. Mutasyonlar veya diğer çeşitlilik mekanizmları ile meydana gelen genetik çeşitlilik, bir seçilime tabi tutulur; ki bu da evrimin ikinci temel mekanizması olan seçilim mekanizmasıdır. Seçilim mekanizmalarının en çok çalışılanı, Charles Darwin’in adını verdiği Doğal Seçilim’dir. Meydana gelen bu yeni aleller eğer canlıların uyum başarısını arttırıyorsa ve zamanla atasal alellerin yerini alıyorsa buna pozitif ya da yönlendirilmiş seçilim (İng. Directional selection) denir. Tam tersine, meydana gelen aleller eğer canlının uyum başarısını düşürüyorsa bu genler zamanla popülasyondan yok olurlar ve buna da negatif ya da saflaştırıcı seçilim (İng. Purifying selection) denir. Bazı durumlarda ise bu mutasyonlar heterozigot durumda avantajlı duruma geçerken homozigot durumda canlı için zararlı olabilir ve bu tip mutasyonlar popülasyonda ne çok ne de az bulunurlar; bu tip seçilime ise dengeleyici seçilim (ing. Balancing selection) denir.

Öte yandan bu yeni alellerin popülasyon içerisindeki frekansını etkileyen tek faktör doğal seçilim değildir; diğer faktör ise genetik sürüklenmedir. Genetik sürüklenme, popülasyondaki alellerin frekanslarının tamamen raslantısal bir şekilde değişmesidir ve doğal seçilimden farkı da yönlendirilmiş (İng. Directional) değil rastlantısal olmasıdır. Örneğin, bir doğa olayı sonucunda bir popülasyonda bazı canlıların rastgele ölmesi ve diğerlerinin yaşamaya devam etmesidir ancak genetik sürüklenme yönlendirilmiş olmadığı için bu doğa olayı sonucunda zararlı mutasyonların frekansı popülasyon içersinde artabilirken yararlı mutasyonlar da tamamen elenebilir. Doğal seçilim ve genetik sürüklenme dışında popülasyon içerisinde alel frekansını etkileyen üçüncü faktör olarak yanlı gen dönüşümünü de sayabiliriz, ancak şimdilik bu yazı kapsamında buna değinilmeyecektir.

Nadir hastalıklar, genellikle Mendelyen Hastalıklarla ilişkilidir. Dolaysıyla meydana gelen mutasyonlar insan popülasyonunda zararlı etkiler yaratır. Mendelyen ya da tek genli hastalıklar, bir gende meydana gelen mutasyonlardan kaynaklanır: Bu mutasyonlar otozomal (vücut) kromozomlarında olabildiği gibi cinsiyet kromozomlarında da meydana gelebilir ve bu tip hastalıklar dominant (baskın) ya da resesif (çekinik) olarak meydana çıkabilir. Şimdi yukarıda da bahsedildiği gibi mutasyonlar, farklı zamanlarda canlılarda farklı etkiler gösterebilir. Nadir hastalıklara neden olan zararlı mutasyonlar söz konusu olduğunda bu tip mutasyonların ya da genel olarak her mutasyonun popülasyonda kaderini belirleyen iki önemli faktörün etkin olduğu söylenebilir: Bunlardan birincisi seçilim katsayısı (s), ikincisi ise etkin popülasyon büyüklüğüdür (Ne).

Seçilim katsayısı, evrimsel süreçte bir fenotipin diğerleri üzerindeki uyum başarısını gösteren bir katsayıdır. 0 ile 1 arasındaki değerler ile ifade edilir. Örneğin, bir canlı 100 döl üretir ve bunların yalnızca 20 tanesi uyum sağlarsa bu fenotipin uyum oranı ya da seçilim katsayısıdır (s= 0.2’dir). Etkin popülasyon büyüklüğü (Ne) ise "rastgele genetik sürüklenme etkisi altında, aynı alel frekansı dağılım miktarını gösteren idealleştirilmiş popülasyondaki (İng. idealized population) üreyebilen bireylerin sayısı veya göz önüne alınan popülasyona göre, aynı miktardaki yakın akraba eşleşmesi sayısı" olarak tanımlanmıştır. Eğer bu iki sayının çarpımı (s * Ne) 1’den çok küçükse; mutasyonların geleceğini büyük oranda genetik sürüklenme belirler veya bu çarpım 1’den büyükse mutasyonların geleceğini doğal seçilim belirler. Dolayısıyla, nadir hastalıklara sebep olan bu zararlı mutasyonların popülasyondan elenmesinin ne şekilde olacağını belirleyen ve yukarıda bahsedilen iki ana faktördür. 

Evrimsel Süreçte Neden Elenmedi?

Peki neden bu nadir hastalıklar insan genomundan bir şekilde elenmedi ve neden hala varlığını sürdürüyor sorularına gelecek olursak; karşımıza diğer belirleyici faktörler çıkıyor. Bu faktörler arasında, yukarıda da örneğini verdiğimiz obezite ya da tip-2 diyabet gibi önceki yaşam şekillerinin günümüzde değişmesi yani şu an yaşadığımız çevre ile önceden adapte olduğumuz çevrenin uyuşmamasını, dolayısıyla da hastalığa yatkınlıkların artmasını sayabiliriz. Öte yandan geçmişte maruz kaldığımızda hastalık yapıcı olmazken, günümüzdeki maruziyetiyle aşırı bağışıklık tepkisi, geliştirmemize neden mikroorganizmaların rahatsızlık oluşturmasını da belirleyici bir faktör olarak ekleyebiliriz. Bunun yanı sıra, mikrobiyotamızın bir parçası olan mikro-organizmaların antibiyotik direnci geliştirmesi ya da diğer faktörlerle beraber artık aramızda olan bu uyumun bozulmaya başlamasını da nadir hastalıkların belirleyici faktörlerinden birisi olarak saymam mümkündür. Son olarak önceden evrimsel süreçte sahip olduğumuz bazı morfolojik yapılarımızın günümüzde herhangi bir fonksiyonu olmayıp, hatta bazı koşullarda bize zarar vermesi; kimin kiminle eş olacağı da hastalığın frekansının popülasyonda dağılımı noktasında önemli bir faktördür.  

Yukarıda bahsettiğimiz, bazı hastalıkların homozogizot resesif ya da dominant durumda ortaya çıkıyor olması; hastalık taşıyıcı bu alellerin heterozigot durumda oluşu populasyon için avantaj sağlayabilir. Bu yüzden bu tip aleller popülasyondan elenmeyebilir (İng. Balancing selection). Öte yandan bazı hastalıklar, topluluğun genetik geçmişi ile bağlantılı olarak farklı topluluklarda farklı oranlarda gözükebilmektedir. Yani toplumun hangi bölgede yaşadığı ve kimlerle etkileşimde bulunduğu, hangi göç yollarından geldiği, ne kadar nüfusa sahip olduğu ya da hastalık yapan alellerin erken evrimsel dönemde ortaya çıkıp günümüze kadar seçilim ya da genetik sürüklenme ile popülasyondan elenmesi için yeteri kadar zaman olmaması gibi faktörler hastalığın şekillenmesinde rol oynayabilir . Yukarıda saydığımız faktörler nadir hastalıklar için olabildiği gibi genel olarak hastalıkların neden ortaya çıkabileceğine ve neden popülasyonlar içerisinde var olabileceğine dair getirilen bazı açıklamalardır.

Tüm bu faktörler ve evrim mekanizmaları, insanların nadir hastalıklara sahip olmasına neden olmaktadır. Bununla birlikte hastalıktan muzdarip olan pek çok insanın nadir vaka olmalarından kaynaklı kendi seslerini yeterince duyuramamaları da onları zorlayan bir diğer faktördür. Ancak  tıpkı yaygın görülen hastalıklarla mücadelede olduğu gibi nadir hastalıklar ile mücadelede de genetik ve genetik olmayan tedavi çalışmaları yürütülmektedir.
Kaynak ve İleri Okuma
Etiket

Projelerimizde bize destek olmak ister misiniz?

Dilediğiniz miktarda aylık veya tek seferlik bağış yapabilirsiniz.

Destek Ol

Yorum Yap (0)

Bunlar da İlginizi Çekebilir