Protistlerin Bilgeliği: Kanser Kontrolünde Elektron Akışı Yönetimi

Hepimiz ökaryotlar ile prokaryotlar aradındaki farkın, hücre çekirdeği ile ilgili bir konu olduğunu okulda öğrendik. Ancak bu iki farklı sınıftaki canlılar arasındaki temel ayrımın, yaşamlarını sürdür..
Görsel Telif: Matthew W. Brown et al / Proc. R. Soc. B. doi: 10.1098/rspb.2013.1755

Hepimiz ökaryotlar ile prokaryotlar aradındaki farkın, hücre çekirdeği ile ilgili bir konu olduğunu okulda öğrendik. Ancak bu iki farklı sınıftaki canlılar arasındaki temel ayrımın, yaşamlarını sürdürebilmek için elektron akışını nasıl kontrol ettikleri (yani redoks tepkimeleriyle vericiden alıcıya giden elektron taşınım zincirleri) ile daha fazla ilgisi olduğu söylenebilir.

Bu ayrımı daha doğrudan belirtebiliriz: Ökaryotlar elektron taşınım zincirinin tek bir tane son derece özelleşmiş versiyonuna başvururken, prokaryotlar aynı anda işleyen çok sayıda elektron taşınım zincirlerinden oluşan daha genelleşmiş bir sisteme başvurur.

Ökaryotlardaki durum şöyle bir şeydir:

NADH → Kompleks I → Q → Kompleks III → sitokrom c → Kompleks IV → O2

NADH (dehidrojenaz) elektron vericidir; Kompleksler (I, III, IV) proton pompalıyıcıdır; Q zarda çözünebilir hareketli elektron taşıyıcılardır (kuinon/kinon havuzu) ve sitokrom-c ise çözünebilir elektron taşıyıcıdır.

Öte yandan prokaryotik zincir (bakteriler ve arkeler), üç düzeyde elektron girdisi yapabilen çok sayıda verici içerir. Hem birkaç farklı çeşit başlangıç dehidrojenazları kullanılır, hem de çoğu zaman kuinon havuzuna katkıda bulunan zarda çözünebilir elektron taşıyıcılardan farklı birkaç tanesi ile çok sayıda oksidaz ve redüktaz bulunur. Genellenmiş şema şu şekilde olur:

Ökaryotlar bu zincirin sadece tek bir örneğini kullansa da, gereksinim duyduklarında kullanabilecekleri birkaç hileyi prokaryotlardan edinebilmişlerdir. Belirli koşullar altında, solunumsal komplekslerin birinde ya da birkaç tanesinde ters elektron akışı gerçekleşebilir. Yukarıdaki ökaryotik zincire dahil edilmemiş bir şey vardır: Q havuzuna besleme yapan bir dallanma noktası olan Kompleks II. “GABA Beyinde Tam Olarak Ne Yapar?” başlıklı yazıda pürin nükleotitlere mitokondriyal erişimi düzenlemek için bu enzim sisteminin (Suksinat dehidrojenaz), GABA tarafından beyinde nasıl düzenlendiğini biraz ayrıntıya girerek ele almıştık. Suksinat dehidrojenaz ayrıca sitrik asit çevriminde başlıca duraklardan biridir. Burada sitrik asit çevriminin yönünde yerel ters çevrilmeler olduğunda, solunumdaki Kompleks II’de de ters elektron taşınımı olması gerekir.

Kuinonlar

Bir süre önce eLife dergisinde yayımlanan bir makalede, Pygsuia adı verilen tuhaf bir protistte bunun nasıl ve ne zaman gerçekleştiği tanımlandı. Araştırmacılar, bu organizmanın bakterilerden yatay gen aktarımı yoluyla edindiği bir enzimi kullanarak özel bir tür kuinon yaptığını keşfetti. Pygsuia bir anaerob ve tam mitokondrilere artık sahip değil. Onun yerine, hidrogenozomlara benzeyen kalıntı organeller kullanıyor. İnsanların kuinon havuzlarında kullandığı gibi koenzim Q10 (ubikuinon) kullanmak yerine, Pygsuia ubikuinonu modifiye ederek (bir metoksi grubunu bir amin ile değiştirmek için spesifik bir metiltransferaz kullanır), rodokuinon (RQ) adında bir moleküle dönüştürüyor.

Mitokondrilerde ubikuinon ve rodokuinonun yapı ve işlevi. (A) Aerobik koşullar altında, NADH veya suksinattan (Suc) gelen elektronlar, NAD (NAD+), fumarat (fum) ve ubikuinol (UQH2) üretmek için sırasıyla Kompleks I (I) veya Kompleks II (II) yoluyla ubikuinona (UQ) taşınır. Kompleks I yoluyla elektron aktarımı, protonların mitokondriyal matriksten zarlar-arası boşluğa (IMS) taşınımını sağlar. UQH2’den gelen elektronlar Kompleks III’e, sitokrom-c’ye ve nihayetinde proton pompalanmasıyla Kompleks IV yoluyla O2’ye aktarılır. Kompleks V (V) bu proton gradyanını kullanarak ATP sentezler. (B) Anaerobik ökaryotlarda NADH’den gelen elektronlar rodokuinona (RQ) taşınır ve rodokuinol (RH2) üretilir. Bir fumarat redüktaz olarak işlev gösteren CII yolutla, RQ havuzu yeniden üretilir.

RQ’nun güzel yanı, ubikuinonu o kadar kullanışlı yapan tüm yapısal özelliklere (çok sayıda oksidasyon durumu ve farklı kalınlıktaki zarlar için uzunluğu ayarlanabilir lipid çözünürlüklü izoprenoid kuyruklar gibi temel özelliklere) sahip olmayı sürdürürken, ubikuinondan dikkate değer ölçüde daha negatif bir indirgeme potansiyeline (+100 mv yerine -63 mv) sahip olmasıdır. Elektron taşınımı açısından bunun anlamı, Kompleks II’de ters tepkimenin, yani fumaratın suksinata indirgenmesinin çok daha istenir hâle gelmesidir. Etrafta oksijen yokken (normalde Kompleks IV’te kullanılan terminal elektron alıcısıdır), Pygsuia gibi organizmaların suksinat dehidrojenaz dışında herhangi bir solunumsal kompleksi elde tutması için pek az neden olur. Dolayısıyla Kompleks II’de RQH2’yi yeniden okside ederek, başlangıçtaki RQ biçimine döndürürler ve suksinat üretirler. Ardından Kompleks I çevrime girebilir.

Ubikuinonun tek alternatifi RQ değildir. Bakteriler sıklıkla menakuinon da (diğer adıyla K2 vitamini) kullanır; biz o molekülü pıhtışalma izyolu protinlerindeki glutamat kalıntılarının karboksilasyonunda kullanırız. Bitkiler fotosistem I’de filokuinon (K1 vitamini) ve fotosistem II’de ubikuinolun metoksi gruplarının yerine metil grupları olan plastokuinon kullanır. Kuşku uyandıran bazı yaşlanma karşıtı mucize molekül üreticilerinin, plastokuinon ile ilintili çeşitli ara ürünler sattıkları bilinir. SkQ1 adı verilen bir potansiyel katkı maddesi, özellikle mitokondriyal zarlara nüfuz etmek için tasarlanmıştır. Bir diğeri olan SkQR1 ise rodamin içeren bir benzeri olup, antioksidan ve protonofor etkinliklere sahiptir.

Çok sayıda memeli parazitinin olgunlaşmak için çok farklı oksijen düzeyleri olan dokulardan geçmelerini gerektiren bir yaşam çevrimi vardır. Bazıları, örneğin askaris nematodu, her iki dünyadan da yararlanmayı başarır. Kompleks II altbiriminin farklı versiyonlarını ve beraberinde farklı Q havuzu elektron taşıyıcılarını hazırlayıp, ters elektron taşınımını oksijen düzeyinin gerektirdiği en uygun biçimde gerçekleştirir. Yetişkin askeris kurtçukları düşük oksijenli bağırsaklarda yaşar ve yumurtalarının, konaklarının dışkısı ile saçar. Bir larva yeni bir konak tarafından alındığında yumurtadan çıkar ve bulunduğu bağırsağın duvarını işgal eder. Ardından konağın organlarında yolculuğa çıkarak akciğerlere ulaşır; buradaki oksijen gelişimi değiştirir.

Sadece bir parazitin hoşuna gidebilecek gizli bir sihir sonucunda, askaris konağının olgunlaşan larvayı şiddetle öksürerek akciğerden çıkarmasına neden olur. Bunun hemen ardından ağza gelen larva yutulur ve kendini ince bağırsakta bulur. Orada Kompleks III ve IV üretimini durdurur ama Kompleks I’de proton pompalayarak ve NADH okside ederek ve Kompleks II’de RQ geri dönüşümü yaparak ATP yapmayı sürdürebilir. Askaris, E. coli veya C. elegans gibi organizmalar, Kompleks II’deki ters elektron taşınımının işletilmesine adanmış enzimleri korur ve bu enzimler, suksinat dehidrojenazların tersine fumarat redüktazlar olarak adlandırılır.

Eğer içinizde dolaşan böyle bir parazitten kurtulmanız gerekirse, bu hususi bir iş olabilir. Araştırmacılar, spesifik olarak helminit kurtçuklarının mitokondrilerindeki NADH dehidrojenaz kompleksini baskılayan bileşenler (nafuredin gibi) buldu. Benzer biçimde, atpenin ve flutolanil de kuinon bağlanma bölgesinde kompleks II’yi baskılar. Başlığın neden “kanser kontrolü” dediğini anlamak için bilimin verdiği son bir hediyeyi daha açmamız gerek:

İnsan kanserlerinin çoğu tümörlerin az damarlı merkezlerinde veya bedendeki başka düşük oksijenli ceplerde palazlanabilir. Özellikle dikkati çeken, çok sayıda kanser türünde fumaray solunumunun gözlemlenmiş olmasıdır.

Askaris, Kompleks II’nin dört altbiriminden her birinin farklı çeşitlerini yapar; flavoprotein altbirim (Fp), demir–sulfur altbirimt (Ip), sitokrom-b büyük altbirim (CybL) ve sitokrom-b küçük altbirim (CybS). İnsanlarda özel RQ kuinonları yoktur ve hazırda fumarat redüktaz enzimi de bulundurmazlar. Ancak Fp altbiriminin iki ayrı versiyonuna sahiptirler ve ikisini de çoğu dokuda üretirler. Araştırmacılar, meme, akciğer ve lenfoma kanserleri de dahil pek çok kanserin tercihan tip II Fp altbirimini yaptığını buldu.

Genetik dizileme sayesinde çeşitli tümör türleri (feokromositoma ve parafanglioma gibi) kompleks II genlerinin çeşitli varyantları ile ilişkilendirildi. Bu tümörler ayrıca kompleks II’yi yapılandırmaya ve konumlandırmaya yardım eden spesifik düzenleme faktörleri ile de ilişkilendirildi.

Kompleks II, tüm altbirimlerinin çekirdekte kodlanmış olması açısından benzersizdir. Q ve sitokrom-c hareketli elektron taşıyıcıları kısıtlayabilen daha büyük solunumsal süperkomplekslerin içine kompleks II birimlerinin nerede ve nasıl yönlendirildiği hakkında hâlâ tartışmalar vardır.

Günümüzde hastanın ve hastadaki tümörün hangi belirli varyantlara sahip olduğunda bağlı olan yeni tedaviler geliştirilmektedir. Anti-helmintik bileşenler tümör tedavisinde standartlaşmadan önce, kuinonlar ile ilgili başka birkaç önemli enzim sisteminin daha incelenmesi gerekmektedir. Örneğin kuinon biosentez enzimleri, alternatif oksidaz, gliserol-3-fosfat dehidrojenaz ve dihidroorotat dehidrojenaz (DHODH) gibi.

DHODH, yeni pirimidin biyosentezinde önemli bir adımdır ve işlemesi amacıyla ubikuinonu yeniden üretmesi için kompleks III gereklidir. Elektron taşınımı ve yaşamın temel yapıtaşlarının sentezi arasındaki bu çok sayıda ince bağlantıyı anlayabilmek, kanserin ne olduğunun anlaşılmasında çok önemlidir.

Kaynak ve İleri Okuma

Etiket
  • Projelerimizde bize destek olmak ister misiniz?
  • Dilediğiniz miktarda aylık veya tek seferlik bağış yapabilirsiniz.
  • Destek Ol
Yorum Yap (0 )

Yorum yapabilmek için giriş yapmalısınız.

Bunlar da ilginizi çekebilir

Bağış Yap, Destek Ol!
Projelerimizde bize destek olmak isterseniz,
Patreon üzerinden
bütçenizi zorlamayacak şekilde aylık veya tek seferlik bağışta bulunabilirsiniz.
E-Bülten Üyeliği
Duyurulardan e-posta ile
haberdar olmak istiyorum.
Reklam Reklam Ver
Arşiv