Kanser Araştırmalarında, DNA Yanlış Eşleşme Onarım Mekanizması İnceleniyor

Kansere karşı geliştirilen tedaviler, son yıllarda bağışıklık sistemi elemanlarını güçlendirmek ve kanser hücrelerine karşı verdikleri yanıt sürelerini uzatmak üzerine geliştiriliyor. Kansere karşı ba..
HHMI BioInteractive

Kansere karşı geliştirilen tedaviler, son yıllarda bağışıklık sistemi elemanlarını güçlendirmek ve kanser hücrelerine karşı verdikleri yanıt sürelerini uzatmak üzerine geliştiriliyor. Kansere karşı bağışıklık yanıtında en önemli bağışıklık sistemi elemanlarından biri olan T hücresi, hücrelerin yüzeyinde ifade edilen yabancı proteinleri tanıyarak patojenleri yok eder. Antijen tanınmasını takiben gerçekleşen T hücre aktivasyonu, kontrollü bir süre boyunca devam eder ve bağışıklık kontrol noktası proteinlerinin (İng. immune checkpoint proteins) üretimi ile süreç durdurulur. Normalde hücrelerde, bağışıklık yanıtını dengede tutmak için bu proteinler üretilir, ancak kanser hücreler bu proteinleri aşırı miktarda üreterek T hücrelerini baskılayıp bağışıklık sisteminden kaçarlar.

Son yıllarda bilimciler, bu proteinlerin antikorlarla blokajının kanser hücrelerine karşı uzatılmış T hücre yanıtlarını sağlayacağını düşünerek buna yönelik çalışmalara başladılar. Bu tip tedavilerde hedef olarak seçilen bağışıklık kontrol noktası proteinleri ikiye ayrılır: Sitotoksik T lenfosit-ilişkili protein 4 (CTLA4) ve programlanmış hücre ölüm reseptörü-1 (PD-1). Bu kontrol noktası proteinlerine karşı geliştirilen antikorlar (sırasıyla anti CTLA-4 ve anti PD-1) kullanarak yapılan çalışamalar sonucunda ortaya çıkan klinik öncesi ve klinik veriler, onkolojide bir yaklaşım değişikliğine yol açtı. Bu ilaçları kullanan hastalarda tümör regresyonu (gerilemesi) ve bunu takiben bu hastaların hayatta kalma sürelerinin 10 yılı aştığı gözlendi. Bu tip tedavilerde tercih edilen hastaların, diğer tüm tedavilere cevap vermeyen, 6 ay gibi kısa bir yaşam süreleri olduğu göz önüne alınırsa sonuçlar hayli umut verici.

Tedavide birçok farklı kanser türü deneniyor. Her kanser türünü tetikleyen durumlar farklı. Araştırmacılar kansere sebep olan bozukluklara göre hastaları sınıflandırarak, tedaviye verdikleri yanıtı da gözlemlemek istediler. Amaç tedavinin hangi gruplarda daha başarılı olacağını görmekti. Bu doğrultuda yapılan bir çalışmada 12 farklı tümör tipinde, hastaların anti-PD-1 tedavisine (pembrolizumab) cevabı rapor edildi ve tedaviye cevap veren hastaların “DNA Yanlış Eşleşme Onarımı” (İng. DNA Mismatch Repair) adı verilen bir DNA hasar onarım mekanizmasında bozukluğa sebep olan mutasyonlar taşıdığını gösterdiler.

Peki nedir bu mutasyon, diye hatırlatacak olursak; mutasyon bir canlının genomundaki DNA ya da RNA diziliminde meydana gelen kalıcı değişimlerdir. Her mutasyon kötü bir durumla sonuçlanmayabilir. Ancak bilinen bir gerçek var ki, mutasyonlar tümör hücrelerinde sıklıkla ortaya çıkar.

Kanser vakalarında bu mutasyonlar iki başlıkta toplanır: Tümör oluşumunu doğrudan tetikleyen sürücü mutasyonlar ve tümör oluşumunu dolaylı olarak tetikleyen yolcu mutasyonları. DNA hasar onarım mekanizmasında görülen bu mutasyonlar da yolcu mutasyonları adı altında geçer. Yıllar içerinde bu mutasyonların birikimi ve hasarlı DNA’ların tamir edilememesi sonucu kansere uygun ortam sağlanmış olur.

Bu mutasyonlar üzerine yapılan bir çalışmada, sürücü ve yolcu mutasyonlarının, antijen olarak tanınma potansiyeline sahip, mutasyona uğramış proteinleri (neoantijen) üretebileceği öngörüldü. Bu tümör ile ilişkili neoantijenler, antijen sunan hücreler (ASH’ler) tarafından işlenip sunularak, T hücreleri tarafından tanınabilir ve bunun sonucunda anti-tümör bağışıklık tepkileri aktive edilebilir. Bu bilgiler doğrultusunda yapılan ve hangi tip hastaların bağışıklık kontrol noktası tedavisinden yararlanacağını öngören biyolojik belirteç araştırmalarına ait ön çalışmalar, yüksek mutasyon oranlarına sahip tümörlerin, neoantijen üretme eğilimi göstermeleri nedeniyle bu tedaviye yanıt verme olasılıklarının daha yüksek olduğunu gösterdi.

Bu fikir, birinci fazdaki bir klinik çalışmada, kolorektal kanserli 33 hastadan sadece bir tanesinin “nivolumab“a (PD-1’i hedef alan bir ilaç) tepki gösterdiği zaman da kanıtlandı. Olağanüstü bir cevap veren bu hasta, DNA Yanlış Eşleşme Onarımı mekanizmasında bozukluğa sahipti.

Yukarıdaki videoda basit bir animasyonla anlatılmaya çalışılan DNA Yanlış Eşleşme Onarımı mekanizması, mutasyonlara neden olabilecek DNA baz eşleştirme hatalarını tanıyıp onaran bir mekanizmadır. DNA Yanlış Eşleşme Onarımı mekanizmasındaki bu bozukluklar, çeşitli sporadik kanserlerin (zamanla biriken DNA hasarları sonucu meydana gelen kanserlerdir ve tüm kanserlerin yaklaşık olarak %80’ini oluştururlar) yanı sıra, kalıtsal bir kanser ilişkili sendrom olan Lynch sendromunda (kolorektal kanserlere yakalanma riskini ciddi oranda artıran genetik bir bozukluktur; kalıtsal kolorektal kanserlerin en yaygın sebebidir) ortaya çıkmaktadır. Ortalama olarak, DNA Yanlış Eşleşme Onarımı mekanizmasında bozukluklar bulunan tümör hücreleri 1000’den fazla mutasyona sahipken, DNA Yanlış Eşleşme Onarımı mekanizmasında sorun olmayan tümör hücreleri, 100’den az mutasyona sahiptir

Bu gözlemler, DNA Yanlış Eşleşme Onarımı mekanizmasındaki bozuklukların “pembrolizumab“a yanıtla kuvvetli bir şekilde ilişkili olduğunu gösteren bir faz 2 klinik araştırmasını başlattı. Bu çalışmada tümör dokusuna bakılmaksızın DNA Yanlış Eşleşme Onarımı mekanizmasında bozukluk olan hastalarda pembrolizumab cevabı değerlendirildi.

Çalışmada, DNA Yanlış Eşleşme Onarımı mekanizmasında bozukluk olan 12 farklı kanser tipinde ve hastalığın ileri seviyesinde bulunan 86 hasta yer aldı. Çalışma sonucunda, hastaların %53’ünde kısmi olarak yanıt (tümör boyutunda azalma) görülürken, % 21’inde ise tam yanıt elde edildi (tümörlerin saptanamayacak kadar küçülmesi).

Her ne kadar iyi sonuçlar elde edilse de, tedavide direnç gelişimi de söz konusu olabiliyor. Ne yazık ki pembrolizumab ilacının kullanıldığı tedavilerde, tedaviye karşı birincil direnç (tedavi başında yanıtsızlık) hastaların % 14’ünde kaydedildi ve kazanılan direnç (tedavi başlangıcında olumlu tepki alınıp, sonrasında oluşan yanıtsızlık) hastaların % 6’sında kaydedildi. Tedavideki başarıyı arttırmaya yönelik çalışmalar hızla devam etmekte. Bilimciler, bir neoantijen tahmin algoritması geliştirerek, pembrolizumaba yanıt veren tümör hücreleri tarafından ifade edilen en iyi 15 neoantijenin DNA Yanlış Eşleşme Onarımı mekanizmasındaki bozukluklar sonucu oluştuğunu tespit ettiler. Yapılan birçok araştırma, bağışıklık kontrol noktası blokajının, neoantijene özgü T hücrelerininin sayısını arttıracağı ve bunun sonucunda tümöre karşı bağışıklık yanıtının güçleneceğini öne sürüyor.

Bu bulgular, DNA Yanlış Eşleşme Onarımı mekanizmasında yer alan proteinleri etkileyen genetik kusurların neden olduğu bozuklukların, hastaları tanımlamak için bir biyolojik belirteç olarak kullanılabileceğini bize gösteriyor. Bu veriler ayrıca, tedavilerin tümör genetiğine dayalı olarak test edilmesinin de önemini gösteriyor.

Bu araştırmalar doğrultusunda, ABD Gıda ve İlaç İdaresi pembrolizumabın DNA Yanlış Eşleşme Onarımı mekanızmasında bozukluklara sahip olan kanser hastaları için kullanımını onayladı. Bu onay bazı kanser türleri için geçerli. Örneğin, pembrolizumab prostat kanseri tedavisi için onaylanmamıştır ancak DNA Yanlış Eşleşme Onarımı mekanizmasında bozukluklar olan prostat kanseri hastaları için kullanılabilir.

Bağışıklık kontrol noktası blokajı tedavisi için uygun hastanın seçimine rehberlik etmek ve kanser genetiğini, immünoloji ile bağdaştırmak için biyolojik belirteçleri tanımlamak zorunludur ve hayli yararlı olacak gibi görünmektedir.

Kanser, tedavi geliştirilmesi en zor hastalıklardan biri. Aynı kansere bile sahip olsalar, her hastada kanser farklılık gösteriyor, çünkü herkesin DNA’sı farklı ve kanseri şekillendiren de DNA’mızdır. O nedenle her geliştirilen tedavi bir ümit ve aynı zamanda sabır gerektirir. Kanserle savaşmaktan vazgeçmeyin, çünkü hiç tanımadığınız milyonlarca bilimci, sizin için savaşmaktan vazgeçmiyor.

Kaynak ve İleri Okuma

Etiket
  • Projelerimizde bize destek olmak ister misiniz?
  • Dilediğiniz miktarda aylık veya tek seferlik bağış yapabilirsiniz.
  • Destek Ol
Yorum Yap (1 )

Yorum yapabilmek için giriş yapmalısınız.

  • Pinar Hiz 16 Eylül 2017 - 07:14
  • Çok güzel ve faydalı bir yazı olmuş gerçekten. Eminim ki ilerleyen çalışmalarda bu konunun pek çok mekanizma üzerindeki daha farklı etkileri de çözülecektir. Emeğine sağlık.

Bunlar da ilginizi çekebilir

Bağış Yap, Destek Ol!
Projelerimizde bize destek olmak isterseniz,
Patreon üzerinden
bütçenizi zorlamayacak şekilde aylık veya tek seferlik bağışta bulunabilirsiniz.
E-Bülten Üyeliği
Duyurulardan e-posta ile
haberdar olmak istiyorum.
Reklam Reklam Ver
Arşiv