Bir Gen Ailesine Genel Bir Bakış: p53

Kanserlerin %50’si bir ortak özelliği paylaşıyor: Tümör baskılayıcı gen p53 mutasyonu. Keşfinden bu yana geçen 30 yıldır, hem p53‘ün rolünü, hem normal hücrelerde onun kodladığı yazım (tra..
Görsel Telif: NIH

Kanserlerin %50’si bir ortak özelliği paylaşıyor: Tümör baskılayıcı gen p53 mutasyonu. Keşfinden bu yana geçen 30 yıldır, hem p53‘ün rolünü, hem normal hücrelerde onun kodladığı yazım (transkripsiyon) faktörünü, hem de p53 mutasyonlarının tümör oluşumuna nasıl katkıda bulunduğunu anlamak için yoğun çaba harcanıyor. Bu çalışmalar sayesinde, p53‘ün kanseri baskılamak için nasıl işlediğinin yanı sıra, insanlarda üreme, metabolizma, gelişim, ilaç ve ışınım zehirlenmesi ve yaşlanma gibi çok çeşitli süreçlerde p53 genleri ailesinin oynadığı sayısız ilave rol hakkında pek çok şey öğrendik. Ayrıca insan kanserlerinde görülen tüm mutasyonlar IARC TP53 Veritabanı‘nda biriktiriliyor: http://p53.iarc.fr/

İnsanın p53, p63 ve p73 adı verilen üç tane p53 genleri ailesi üyesinin bir ortak atası, ilk olarak çağdaş deniz anemonlarının evriminde saptanmıştır. Söz konusu gen burada hem yapısal hem de işlevsel olarak, strese yanıt olarak oluşan genomik dengesizliklerden, germ hattını (DNA hasarlarına karşı) koruyucu  görev yapıyordu; bu işlev böceklerde, solucanlarda, midyelerde, omurgalılarda ve insanlarda hâlâ mevcuttur. Bu p63/p73 ortak atasal geni, hemen hemen bütün omurgasızlarda bulunur ve ilk olarak ikilenerek, kıkırdaklı balıklarda bir p53 geni ve bir p63/73 atası oluşturmuştur. Kemikli balıklar p53, p63 ve p73 genlerinin üçünü de taşır ve bu üç yazım faktörünün işlevleri, daha yüksek omurgalılarda çeşitlenmiştir. Dolayısıyla bu gen ailesi, yapısal özelliklerini ve işlevsel etkinliklerini, bir milyar yılı aşan evrimsel süreçte korumuştur.

Omurgalıların ilk ortaya çıktığı dönemi temsil eden kıkırdaklı balıklarda ikilenen atasal genin kopyalarından biri p53 genine çok benzer. O dönemde, somatik kök hücreler, yetişkin dokularını yenilemek (rejenerasyon yapmak) için görevlendiriliyordu ve p53 geni tümör baskılayıcı işlev üstlenerek, bu somatik kök hücrelerin ve öncül (progenitör) hücrelerin, DNA hasarından doğabilecek mutasyonlardan korunmasını sağlıyordu. O hâlde p53 geni, atasal genin germ hattında yerine getirdiği işlevleri, somatik hücrelerde gerçekleştiriyordu.

Kemikli balıkların gelişimiyle birlikte, atasal genin ikinci bir ikilenmesi gerçekleşerek p63 ve p73 genlerini oluşturmuştur. Omurgalılar gelişirken bu genlerin işlevlerinin genişlediğine; deri ile diğer organların üretilmesi için yazımsal düzenleyicilere (transkripsiyonel regülatörlere) dönüştüklerine (p63); bağışıklık ve sinir sistemlerinin bölümlerinin oluşumunda rol aldıklarına (p73) ilişkin kanıtlar vardır.

Kemikli balıklardan ikiyaşayışlılara, sürüngenlere ve memelilere giden yolda, p63 geninin intronlarında dramatik bir artış olmuştur; p73 geninde daha az ölçüde olmuştur; p53 geni ise oldukça küçük kalmıştır. Ayrık p63 ve p73 genleri, başlangıçtaki işlevlerini hiçbir zaman tam olarak yitirmemiştir. Nakavt (İng. knockout) fareler (ilgili geni üzerinde oynama yapılmış fareler) ile yapılan deneyler, memelilerde dişi germ hattının genomik bütünselliğinin denetlenmesinde p63 ve p73‘ün görevlendirilmesinin sürdüğüne işaret etmektedir. Hem solucanların hem de memelilerin germ hattındaki p63/p73 (yanısıra p53) genlerini etkinleştiren stres sinyalleri arasında da yine çarpıcı benzerlikler vardır; her ikisinde de apoptoz ile sonuçlanır.

En gelişmiş sürüngenlerin (yumurtlamak yerine canlı doğuranların) memelilere doğru gelişmeye başladığı dönemde, p63 atasal geninin güçlü seçilimsel baskı altında olduğuna ilişkin kanıtlar vardır; p73 geninin allellerinin üzerindeki seçilimsel baskıların, memeliler çeşitlenirken işbaşında olduğuna ilişkin de kanıtlar vardır.

İnsandaki p53 geninin bulunduğu yer kromozom 17p13.1 adresindedir. Bu gen, ilk eksondan 11.eksona kadar 19.198 tane nükleotidden oluşur. Kodlama dizisi ikinci eksonda başlar ve son eksonda biter. İnsandaki p63 geninin bulunduğu yer kromozom 3q27-29 adresindedir. Bu gen, 14 eksona ayrılmış olan 265.822 nükleotidden oluşur. Kodlama dizilimi ekson 1’den başlayıp, ekson 14’e uzanabilir. İnsandaki p73 geninin bulunduğu yer kromozom 1p36.3 adresindedir. Bu gen, 14 eksona ayrılmış olan 80.728 nükleotidden oluşur. Kodlama dizilimi ekson 2’den başlayıp, ekson 14’e uzanabilir. Bu boyutların hiçbirinde, bu genlerin ürünlerinin sentezlenmesini kontrol eden düzenleyici bölgeler hesaba katılmamıştır.

Kromozom idiogramları

 

Vücut hücreleri arasındaki ilişki gerçekte de bir kovan dolusu arınınkine çok benzer. Hücrelerimizin ataları, zamanında bağımsız bireylerdi ve yaklaşık 600 milyon yıl önce aldıkları evrimsel işbirliği kararı, sosyal böceklerin 50 milyon yıl önce aldıkları vücut düzeyinde işbirliği kararlarına benziyordu. Genetik açıdan yakın akrabalara üreme vekaleti verilmesinin daha verimli sonuçlandığının keşfi, hücrelerde görevin üreme hücrelerine, arılarda ise kraliçeye devredilmesini sağladı.
(…)
İsyan, bitmeyen bir sorundur. Hücreler, üreme hücrelerine hizmet etmek olarak tanımlanan kutsal görevlerini sürekli unutur, kendi başlarına üremeye kalkışırlar. Sonuçta her hücre, kökleri derinlerde bir üreme hücresi soyundan gelir. (…) Her gün, her dokuda hücrenin biri düzeni bozar ve […] bölünmeye başlar. Hücre durdurulamazsa sonuç kanser olur. Fakat genellikle durdurulur Kanser ayaklanması sorunu o kadar eskidir ki, tüm iri cüsseli hayvanlar, kanserleşmeye giden hücrenin intiharını tetikleyen bir dizi yapıyla donatılmıştır. Bunların en ünlü ve en önemlisi, aynı zamanda 1979’daki keşfinden bu yana insan genleri arasında üzerinde en fazla konuşulanı, 17.kromozomun kısa kolunda bulunan TP53’tür.
(…)
Protein p053’ü harekete geçiren diğer bela uyarısı, tümör hücrelerinin ayırt edici özelliği olan hücresel oksijen kıtlığıdır. Büyümekte olan bir kanser hücresi kümesinde kan ikmali yetersiz kalabilir ve hücreler nefes alamamaya başlar. Habis kanserlerin bu soruna buldukları çözüm, vücuda sinyal göndererek, tümör içinde yeni atardamarlar gelişmesini sağlamaktır. Bu hastalığa, Yunancada yengeç anlamına gelen “kanser” isminin verilmesi, yengeç kıskacına benzeyen bu atardamarlardır. Son dönemde piyasaya sürülen gözde kanser ilaçlarından bazıları, söz konusu “anjiyogenez” sürecini veya kan damarı oluşumunu bloke etmektir.
(…)
Protein p53’e “Genomun Bekçisi” veya “Genomun Koruyucu Meleği” takma adlarının verilmesi şaşırtıcı değil. TP53 en büyük iyiliği şifreler, tıpkı isyana sürüklendiğini anladığında askerin ağzında eriyen bir intihar hapı gibi. Hücrelerin bu şekilde ölmeleri, Yunancada sonbahar yapraklarının dökülmesi anlamına gelen apoptoz kelimesiyle ifade edilir. Vücudun kanser karşısında kullandığı en güçlü silah, son savunma hattı apoptozdur. Aslında apoptoz o kadar önemlidir ki, kanser tedavisinde işe yarayan hemen her etkenin p53 ve işbirliği yaptığı diğer molekülleri uyarma yoluyla apoptozu tetikledikleri için etkili olabildikleri, giderek açıklık kazanmaktadır.
(…)
Tıbbın ana dalları büyük bir yanılgı içinde hareket ediyor. Hücre bölünmesini durduracak etkenleri araştırmak yerine, hücre intiharını tetikleme yolları üzerinde duruluyor. Bu, kemoterapinin tamamen faydasız bir yaklaşım olduğu anlamına gelmiyor ama gösterdiği etkinliğin rastlantısal olduğu söylenebilir.

– Matt Ridley (Genom – ISBN: 9786054238811)

Kaynak ve İleri Okuma

Etiket
  • Projelerimizde bize destek olmak ister misiniz?
  • Dilediğiniz miktarda aylık veya tek seferlik bağış yapabilirsiniz.
  • Destek Ol
Yorum Yap (0 )

Yorum yapabilmek için giriş yapmalısınız.

Bunlar da ilginizi çekebilir

Bağış Yap, Destek Ol!
Projelerimizde bize destek olmak isterseniz,
Patreon üzerinden
bütçenizi zorlamayacak şekilde aylık veya tek seferlik bağışta bulunabilirsiniz.
E-Bülten Üyeliği
Duyurulardan e-posta ile
haberdar olmak istiyorum.
Reklam Reklam Ver
Arşiv