Aziz Sancar’ın Hedefi: Kronokemoterapi’yi DNA Onarım Mekanizmasına Göre Optimize Etmek

Çoğu canlı organizma, hayvanlar, bitkiler, mantarlar ve hatta bazı bakteri türleri, 24 saatlik gece-gündüz döngüsüne göre her bir hücredeki biyokimyasal, fizyolojik ve davranışsal işlevleri yöneten bi..
Görsel Telif:

Çoğu canlı organizma, hayvanlar, bitkiler, mantarlar ve hatta bazı bakteri türleri, 24 saatlik gece-gündüz döngüsüne göre her bir hücredeki biyokimyasal, fizyolojik ve davranışsal işlevleri yöneten bir sirkadiyen saate veya diğer adıyla biyolojik saate sahiptir. Bu saat en basitinden uyku ve uyanma, hormon seviyeleri, vücut ısısı, kalp atış hızı ve tansiyon gibi birçok önemli olayı düzenler.

Sirkadiyen saat ve DNA onarım mekanizmaları üzerine çalışan Aziz Sancar ve ekibi uzun yıllardır, kronokemoterapiyi (kemoterapinin günlük sirkadiyen ritme göre ayarlanması) DNA onarım mekanizmasına göre optimize etmeye yönelik bir takım çalışmalar yürütüyorlar.

2010 yılında ekip, bir gün boyunca düzenli aralıklarla temelde fare karaciğer ve testis dokusunda Cisplatin (kemoterapide en yaygın kullanılan ilaçlardan biri) kaynaklı oluşan DNA hasarının, sirkadiyen saat doğrultusunda onarımını izledikleri çalışmalarını yayımladılar. Grup bu çalışmada, testis dokusundaki DNA onarımının sirkadiyen saatten bağımsız olduğunu, karaciğerde ise onarım mekanizmasının sirkadiyen saatle yakından ilişkili olduğunu buldu. Özellikle akşam 5’te onarım mekanizmasının aktivitesi maksimumken, sabah 5’te minimum oluyordu. Ayrıca gündüzleri DNA onarımında bir artış söz konusuyken, gece bu aktivitenin azaldığını gösterdiler.

Sirkadiyen saat göz önüne alınarak, DNA hasarı sonucu devreye giren mekanizmalara bakıldığında, bu mekanizmaların gündüzleri daha aktif olduğu, geceleri ise bu aktivitenin düştüğü görüldü.

Aynı yıl yayımladıkları başka bir çalışmayla, sirkadiyen saat ve DNA onarımı arasındaki ilişkiyi de kapsamlı olarak açıkladılar. Grup Mayıs 2018’de ise saygın bir bilim dergisi olan Proceedings of the National Academy of Sciences’da (PNAS) yayınlanan çalışmalarında, bu hedeflerine yönelik çok önemli bilgiler elde ettiklerini duyurdu. Araştırmacılar, Cisplatin’le yapılan tedavi sonrasında, genomda hangi bölgelerin tamir edildiğini ve bu onarımın ne zaman gerçekleştiğini gösterdiler. Bu çalışma, 2010 yılındaki çalışmaya göre oldukça kapsamlı ve aynı zamanda bizim olaya daha geniş bir pencereden bakmamızı sağlıyor.

DNA Onarım Mekanizması

Şimdi yavaş yavaş bu konunun detaylarına girmeye başlayalım. Sirkadiyen saatten girişte kısaca bahsettik; peki bahsi geçen DNA onarım mekanizması nedir ve neden bu kadar önemli?

Günlük hayatımızda, hücrelerimizde DNA onarım mekanizması sürekli devrededir; çünkü sürekli olarak DNA’mıza hasar verecek şeylere maruz kalırız. Sigara ve morötesi ışınlar bunlardan bazılarıdır. Bunun dışında, hücrelerin günlük rutinleri içerisinde de DNA’da hasarlar meydana gelir. Örnek verecek olursak, bir memeli genomunda her gün yaklaşık olarak 100’ün üstünde DNA hasarının ortaya çıktığı tahmin edilmektedir.

Hasarın yoğunluğuna ve tipine bağlı olarak, hücre döngüsünün durdurulması, gen ifadesinin değişmesi, DNA tamirinin uyarılması, programlı hücre ölümü, kanser ya da yaşlanma gibi olaylar meydana gelebilmektedir. Burada bizi ilgilendiren konu ise DNA onarım mekanizmasıdır.

DNA onarım mekanizması, hücrelerimiz için olmazsa olmaz bir işlemdir. Eğer DNA onarım mekanizmalarımız çalışmasaydı, hücrelerimizde kansere ve diğer hastalıklara yol açacak mutasyonlar birikirdi. Her hasara özgü onarım yapan, farklı şekilde çalışma özelliğine sahip farklı onarım mekanizmaları mecvuttur. Bu onarım mekanizmalarını şöyle sınıflandırabiliriz:

1) DOĞRUDAN ONARIM

1.a) Fotoreaktivasyon ile Onarım
1.b) O6-Metilguanin-DNA-Metiltransferaz ile Onarım

2) DOĞRUDAN OLMAYAN ONARIM

2.a) Kesip-Çıkarma Onarımı
2.a.1. Baz Eksizyon Onarımı (İng. Base Excision Repair) (BER)
2.a.2. Nükleotid Eksizyon Onarımı (İng. Nucleotide Excision Repair) (NER)

2.b) Çift Zincir Kırık Onarımı
2.b.1. Homolog Rekombinasyon Onarımı (İng. Homologous Recombination Repair) (HR)
2.b.2. Homolog Olmayan Uç Birleştirme (İng. NonHomologous End Joining) (NH-EJ)

2.c) Yanlış Eşleşme Onarımı (İng. Mismatch Repair) (MMR)

Özellikle bu mekanizmalar arasında NER oldukça önemlidir. Çünkü mevcut kanıtlar, bu tamir mekanizmalarından, sadece nükleotit eksizyon onarımının sirkadiyen saat tarafından sıkı bir şekilde kontrol edildiğini göstermektedir. O nedenle yazıda bahsettiğim ve çalışmada takip edilen DNA onarım mekanizması, temelde NER mekanizmasıdır. Bunu dipnot olarak aklımızda tutmamızda fayda var.

Nükleotid Eksizyon Onarımı

Peki bu NER mekanizması nedir; kısaca bahsedelim. Nükleotid eksizyon onarım sistemi, morötesi radyasyonun DNA’mızda sebep olduğu hasarları onarabilen tek sistemdir. Sürekli güneş ışığına maruz kaldığımızı düşünürsek, bu sistem eğer çalışmasaydı kanser bizim için kaçınılmaz olurdu. Ayrıca nükleotid eksizyon onarımı, kansere bağlı hasarın onarılması, sağlıklı hücreleri öldürmeden kanser hücrelerini öldürmek ve mevcut tedavileri optimize etme yolunda da ilginç ipuçları içerir. Hepimizin bildiği gibi Sancar da, temelde NER mekanizmasının nasıl çalıştığını açıklayan çalışmaları doğrultusunda 2015’de Nobel Ödülü’nü kazanan üç bilim insanından biriydi.

Uzun bir süre önce, Kuzey Carolina Üniversitesi Tıp Fakültesi’nde, Aziz Sancar ve öğrencileri, bu iki farklı konu (sirkadiyen saat ve DNA onarım mekanizması) arasındaki ilişkiyi aydınlatmaya yönelik çalışmaya başladılar. Nihayet 2010 yılında, sirkadiyen saat ile DNA onarımı arasındaki bağlantıyı açıklayıp, aynı zamanda DNA’nın nasıl ve ne zaman tamir edildiğini izlemek için bir yöntem geliştirdiler.

Ek olarak 2010 yılında yapılan bu çalışmada, sirkadiyen saatteki bozukluğun kanser gelişimine katkıda bulunabileceğini belirttiler. Aynı zamanda bir süredir, büyük ölçüde epidemiyolojik verilere dayanarak, sirkadiyen saati bozulan insanların kansere yatkın olduğu düşünülmektedir. Yani bu iki şey birbiriyle yakından ilişkili gibi duruyor.

Neden Cisplatin?

Peki çalışmalar için seçilen ilaç neden Cisplatin? Cisplatin kısaca ne diye bakacak olursak; testis, yumurtalık, kolorektal, akciğer ve meme kanserleri dahil olmak üzere, çoğu katı doku kanserini tedavi etmek için kullanılan bir kemoterapotik ilaçtır. Hücrelerin DNA’larına zarar vererek kanser hücrelerini öldürür.

Aynı zamanda normal hücrelerin DNA’larına da zarar verir ve bu da, beyin de dahil olmak üzere böbrekler, karaciğer ve sinir sisteminde toksik etkilere sebep olur. Ayrıca ilacın kullanımından bir süre sonra kanser hücrelerinde direnç gelişimi de görülebilmektedir. Tüm bu etkiler ilacın kullanımını sınırlar.

Bununla birlikte hem normal hücreler hem de kanser hücreleri, Cisplatin’in neden olduğu DNA hasarını onarmaya çalışır. Yani DNA’da hasara sebep olduğu için, sağlıklı ve kanser hücrelerinde DNA onarım mekanizmasını tetikleyen bir ilaçtır. Bu nedenle de Aziz Sancar ve ekibi yıllardır bu ilaca odaklı çalışıyorlar.

Başarılı bir tedavi için yapılması gerekense, DNA onarım mekanizmasının aktivitesinin, sağlıklı hücrelerde maksimum, kanser hücrelerininde de minumum olduğu an ilacı vermektir. Böylece, yan etkiler minimalize edilirken, kanser hücrelerine de en üst düzeyde hasar verilebilir. Peki bu daha önce kimsenin aklına gelmedi mi?

Aslında son birkaç yılda bilimciler, Cisplatin tedavisinin zamanlamasını yönlendirmek için sirkadiyen saati kullanmayı denediler. Hedef, belirli zamanlarda Cisplatin verip, daha sonrasında hastanın verdiği yanıtı izlemekti ve böylece en az yan etkiyle en büyük yararı sağlayan günün en uygun zamanını ortaya çıkarılacaktı. Ancak, bu deneyler başarısız oldu; çünkü hem ilacın verilme zamanının seçimi biraz keyfiydi, hem de hücrenin içinde neler olup bittiği de dikkate alınmıyordu.

İşte Sancar ve ekibi yıllardır bu konuda çalışarak, yaygın olarak kullanılan bu ilaçtan, maksimum verim ve minumum yan etki görecekleri o doğru anı bulmayı amaçlıyorlar. Bu yolda ilerlerken Sancar ve ekibinin diğer çalışma gruplarından en büyük farkı, Cisplatin’in tetiklediği DNA onarım mekanizmasını sirkadiyen saat doğrultusunda dikkate almak oldu.

Sancar’ın laboratuvarında doktora sonrası araştırmalarını yürüten Yanyan Yang ve arkadaşları 24 saat boyunca, fareleri cisplatin ile tedavi edip, farelerin tüm genomunda DNA hasarının onarımını gözlemlediler. Grup 2010 yılındaki çalışmanın çok daha kapsamlısı olan yeni çalışmalarını Mayıs 2018’de PNAS’da yayınladı.

Grup, Cisplatin ile yapılan tedavi sonrasında farelerdeki böbrek ve karaciğer hücrelerine ait 25.231 genin sekans düzeyinde, sirkadiyen saate göre onarım haritasını çıkardılar. Haritayı 24 saatlik süre boyunca 4 saatte bir dizileme yaparak oluşturdular. Böylece hangi gende hangi dizilimin ne zaman onarıldığını gösterdiler. Çalışmada, bazı genlerin daima şafak vaktinde, bazılarınınsa alacakaranlıkta onarıma gittiğini gördüler.

Şimdi ekip, tüm genlerin ne zaman onarılacağını öngören verilerine dayanarak, ilacı vermek için en doğru anı bulmaya çalışıyor. Buna yönelik olarak Sancar şöyle diyor: “Şu anda, hala sirkadiyen saat ile DNA onarımı arasındaki temel mekanizmaları öğrenmeye çalışıyoruz. Sirkadiyen saatin çalışma mekanizmasının tam olarak anlaşılmasının, kanserin ilerlemesini yavaşlatmanın anahtarı olduğunu düşünüyoruz. Toksik yan etkileri azaltırken kemoterapinin gücünü arttırmanın bu doğrultuda mümkün olduğuna inanıyoruz.”

Grup önümüzdeki günlerde doğru bir tedavi programıyla karşımıza çıkacak gibi görünüyor. Bu çalışmalar sayesinde görünen o ki, kronokemoterapi yakın zamanda çok aşina olduğumuz bir terim olacak. Konu hakkında daha detaylı bilgi almak isteyenler, kaynak kısmında Sancar’ın 2010 yılında yayınladığı çalışmaların ve bu yıl yayınladığı çalışmanın bağlantı adresine ulaşabilir.

Ayrıca yazıyı bitirken bu konuyla ilgili Aziz Sancar’a teşekkür etmek isterim. Hem kaynak bulmam konusunda yaptığı yardım, hem de vakit ayırarak, yazının son kontrollerinde bana yardım etmesi ve sıcakkanlı yaklaşımı ile kendine duyduğum saygıyı kat be kat arttırmış, ne kadar nev-i şahsına münhasır bir insan olduğunu bizzat görmemi sağlamıştır. Böyle güzel insanların sayısının artması ümidiyle…

Kaynak ve İleri Okuma

Etiket
  • Projelerimizde bize destek olmak ister misiniz?
  • Dilediğiniz miktarda aylık veya tek seferlik bağış yapabilirsiniz.
  • Destek Ol
Yorum Yap (0 )

Yorum yapabilmek için giriş yapmalısınız.

Bunlar da ilginizi çekebilir

Bağış Yap, Destek Ol!
Projelerimizde bize destek olmak isterseniz,
Patreon üzerinden
bütçenizi zorlamayacak şekilde aylık veya tek seferlik bağışta bulunabilirsiniz.
E-Bülten Üyeliği
Duyurulardan e-posta ile
haberdar olmak istiyorum.
Reklam Reklam Ver
Arşiv