'Kanserize alan' konsepti moleküler genetik çalışmalarında belirli bir dokuda kansere yol açabilecek onkojenik mutasyonları taşıyan hücre veya hücre gruplarını ve bunların bulunduğu lokasyonu tanımlamak için kullanılıyor. Yine de bu alana dahil olan hücrelerden bile yalnızca bazı 'uygun' hücreler, tümör oluşumunu başlatabiliyor. Kanser biyolojisinde de tümör oluşumunun, kanser-öncesi hücre gruplarında bulunan ve belli onkojenik mutasyonları paylaşan hücrelerden yalnızca biri tarafından başlatıldığı biliniyor.

Kanser başlangıcı süreçlerini çalışmak ise birçok açıdan bir takım zorlukları barındırıyor:

• Kanser başlatan klonların (grubun içindeki spesifik hücreler), yaşayan bir organizma içinde görüntülenmesinin ve takip edilmesinin çok zor olması


• Kanser başlangıcı olayının hem birey düzeyinde hem hücresel düzeyde nadir rastlanması


• Yeni dönüşmüş kanser potansiyeli taşıyan klonun, genetik ve moleküler anlamda değişken ve geçici yapısı dolayısıyla bu yapının tanımlanması ve incelenmesindeki zorluklar.

Kanser başlangıcını düzenleyen, yöneten ve kontrol eden moleküler süreçlerin daha bütün biçimde anlaşılması, erken teşhis için özellikle de kanser-öncesi lezyonların kanser olmaya en müsait -dolayısıyla da ilaçla tedaviye de daha uygun - olması dolayısıyla büyük bir önem taşıyor. Bu noktada geliştirilecek tedavi biçim ve tekniklerinin kanseri henüz başlamadan veya tümör oluşturmadan yok etmeyi sağlayacağı tahmin ediliyor.

Melanositlerin (melanin üretebilen hücreler) 'kanserize alanları' olarak onkojenik BRAF^V600E mutasyonlarını taşıyan kanser-öncesi hücreler düşünülür. Ancak bu alan hücreleri nadiren melanomaya (melanositlerde gelişen kanser tipi) dönüşürler. Science dergisinin son sayısında yayımlanan yeni bir çalışmada kanser başlangıcındaki olayları tanımlamaya odaklanıldı ve birçok kanser araştırma merkezi ve üniversitenin katıldığı bu araştırmada insan BRAF^V600E  mutasyonunu taşıyan zebra balığı (ing. zebrafish) melanoma modellerinden yararlanıldı. Aynı genin zebra balığında melanosit-spesifik promoter proteini ise mitfa* olarak biliniyor.

Araştırmada p53 bozukluğu taşıyan bireylerle eşleştirildiklerinde balıkların aylar sonra melanoma geliştirdikleri gözlemlendi. Zebra balığı crestin geni embriyonik olarak sinir ucu projenitörlerinde (NCPs) sentezlenir ve bir de özel olarak melanoma tümörlerinde sentezlenir. Bu da genin ürünlerini ( crestin mRNA ve proteini) melanomayı takip etmek ve gelişimini izlemek için mükemmel bir aday haline getiriyor.

Sonuçlar

Araştırmacılar, embriyonik sinir uçlarında ve melanoma tümörlerinde crestin ekspresyonu paternini kısa yoldan başlatan (veya yineleten) crestin:EGFP reporter'ı geliştirdiler. Daha sonra tranjenik zebra balıklarında  crestin reporter'ları kanserize alanın (BRAF^V600E-mutant; p53-hasarlı) içinde canlı olarak görüntülendi. Tek bir melanosit NCP durumunu yeniden aktive edebiliyor ve deneyde gözlemlenen durum için ani şekilde yayılan ve melanomaya giden hücresel kader değişimi başlıyor.

Crestin, sox10 de dahil olmak üzere NCP transkripsiyon faktörleri tarafından regüle ediliyor. Yapay biçimde artırılmış sox10 ekspresyonu melanositlerde melanoma kanseri oluşumunu hızlandırıyor. Buna karşılık sox10'in CRISPR/Cas9 paternine hedeflenmesi melanoma oluşum ve gelişimini geciktiriyor. Ayrıca insan ve zebra balığı melanomalarında, süreci melanomaya götüren epigenetik mekanizmaları açığa çıkaran süper-enhancer'ların aktivitesi gözlemlendi.

Tüm bu incelemeler, kanserin tek bir hücre ile doğuşu anından, hücre kaderlerinin değişmesi ile gelişmesi süreçlerinin tanımlanmasını sağladı. Bununla birlikte bahsi geçen alandan, tamamen kansere müsait melanositlerin gelişiyor olması da melanoma başlangıcının belirleyicilerinden veya en azından göstergelerinden biridir denebilir.

Böylelikle, onkojenlerdeki ve tümör baskılayıcı genlerdeki (bu araştırma için p53 geni) tipik genetik değişimlerin kanser gelişimi için zorunlu olduğu ve projenitör kimliğin yeniden ortaya çıkması durumları içinde öncül olduğu gösterilmiş oldu. Çıkan sonuçlara göre NCP kimliğin yeniden ortaya çıkışının engellenmesi terapötik olarak çok yararlı sonuçlar yaratabilecek gibi görünüyor.

mitfa* - Microphthalmia-associated transcription factor a adı ile bilinen transkripsiyon faktörü proteini, fonksiyonları zebra balığından insana kadar korunmuş olup, mutasyonları melanoma, Tietz Sendromu ve Waardenburg Sendromuna sebep olmaktadır.

---

Kaynak: Science , DOI: 10.1126/science.aad2197

---